エピゲノム修飾因子NSD1の標的遺伝子同定に基づく精神発達遅滞の分子病態解明
| Project/Area Number |
20H03643
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
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| Keywords | ソトス症候群 / NSD1 / コンディショナルノックアウトマウス / スパイン / エピゲノム / 精神発達遅滞 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / トランスクリプトーム |
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| Outline of Research at the Start |
ソトス症候群における精神発達遅滞は、脳組織のマクロ形態異常に伴う神経回路の形成異常が原因と考えられるが、その分子病態はまったく解明されていない。本研究では、独自に作製した脳特異的Nsd1コンディショナルノックアウトマウスおよびNsd1 C末端3xTy1ノックインマウスを用いて、神経細胞のエピゲノム解析と遺伝子発現解析を行い、原因遺伝子NSD1の神経細胞における標的遺伝子を同定する。さらに、クロマチンループ構造解析、三次元組織解析を加えることで、分子病態モデルを作成し、神経回路形成異常の分子機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ソトス症候群における精神発達遅滞の分子病態を明らかにするため、原因遺伝子NSD1（エピゲノム修飾因子ヒストンH3K36メチル化酵素をコード）の脳特異的コンディショナルノックアウトマウス（Nsd1-cKOマウス）を作製した。これまでに、脳の組織学的解析、行動解析を行い、ソトス症候群で認められる側脳室の拡大や脳梁の菲薄化、認知障害、運動協調性障害、注意欠陥・多動性障害（ADHD）を認め、モデルマウスとして有用であることを明らかにしている。さらに、エピゲノム解析、トランスクリプトーム解析を行ってきた。
抗NeuN抗体を用いたセルソーティングにより、Nsd1-cKOマウスの海馬から分取した成熟神経細胞核のRNA-seqのデータを解析した。その結果、Ca2+チャネルをコードする遺伝子Aの発現低下を認めた。遺伝子Aは、樹状突起のgrowth、スパインの形成、空間記憶に関連すると報告されている。そこで、脳深部バイオイメージング解析を行うため、透明化技術に関して共同研究を進め、Thy1-YFP/Nsd1-Emx1-cKOマウスの脳を用いて、海馬の学習回路のどこの樹状突起のスパイン数に違いが生じているかについて、予備的に調べた。その結果、嗅内皮質の貫通繊維とシナプスを形成している歯状回の樹状突起にあるスパインの減少を認めた。この予備的結果は、Nsd1-cKOマウスが空間記憶の低下というより空間学習そのものが低下しているという我々の既知の結果と一致していると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(57 results)
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[Journal Article] Whole-exome sequencing reveals causative genetic variants for several overgrowth syndromes in molecularly negative Beckwith-Wiedemann spectrum2024
Author(s)
Higashimoto K., Sun F., Imagawa E., Saida K., Miyake N., Hara S., Yatsuki H., Kubiura-Ichimaru M., Fujita A., Mizuguchi T., Matsumoto N. and Soejima H.
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Journal Title
J Med Genet
Volume: NA
Issue: 6
Pages: 590-594
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] An analysis of the demographic history of the risk allele R4810K in RNF213 of moyamoya disease.2021
Author(s)
K. Koganebuchi, K. Sato, K. Fujii, T. Kumabe, K. Haneji, T. Toma, H. Ishida, K. Joh, H. Soejima, S. Mano, M. Ogawa, H. Oota
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Journal Title
Annals of Human Genetics
Volume: 1-12
Issue: 5
Pages: 1-12
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] TYK2 Promoter Variant Is Associated with Impaired Insulin Secretion and Lower Insulin Resistance in Japanese Type 2 Diabetes Patients.2021
Author(s)
Mori H, Takahashi H, Mine K, Higashimoto K, Inoue K, Kojima M, Kuroki S, Eguchi T, Ono Y, Inuzuka S, Soejima H, Nagafuchi S, Anzai K.
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Journal Title
Genes (Basel).
Volume: 12
Issue: 3
Pages: 400-400
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] DNA methylation analysis of multiple imprinted DMRs in Sotos syndrome reveals IGF2-DMR0 as a DNA methylation-dependent, P0 promoter-specific enhancer.2019
Author(s)
Watanabe H, Higashimoto K, Miyake N, Morita S, Horii T, Kimura M, Suzuki T, Maeda T, Hidaka H, Aoki S, Yatsuki H, Okamoto N, Uemura T, Hatada I, Matsumoto N, Soejima H.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 34
Issue: 1
Pages: 960-973
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Establishment of a mouse model of Sotos syndrome and its phenotypic analysis.2023
Author(s)
Ken Higashimoto, Keizo Takao, Fumikazu Matsuhisa, Yoshichika Yoshioka, Yuzo Murata, Takehisa Sakumoto, Satoshi Hara, Musashi Ichimaru, Hitomi Yatsuki, Shuji Kitajima, Shigehisa Aoki, Koh-ichiro Yoshiura, Hidenobu Soejima.
Organizer
Human Genetics Asia 2023
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[Presentation] Aberrant hypomethylation of imprinted differentially methylated regions is involved in biparental placental mesenchymal dysplasia.2022
Author(s)
Aoki S, Higashimoto K, Hidaka H, Ohtsuka Y, Aoki S, Mishima H, Yoshiura KI, Nakabayashi K, Hata K, Yatsuki H, Hara S, Ohba T, Katabuchi H, Soejima H.
Organizer
European Society of Human Genetics 2022 Hybrid Conference.
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[Presentation] DNA methylation analysis of multiple imprinted DMRs in Sotos syndrome reveals IGF2-DMR0 as a DNA methylation-dependent, P0 promoter-specific enhancer.2020
Author(s)
Watanabe H, Higashimoto K, Miyake N, Morita S, Horii T, Kimura M, Suzuki T, Maeda T, Hidaka H, Aoki S, Yatsuki H, Okamoto N, Uemura T, Hatada I, Matsumoto N, Soejima H.
Organizer
European Society of Human Genetics Conference
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