Elucidation of molecular mechanisms of closure of the ductus arteriosus and development of pharmacological therapy of patent ductus arteriosus
| Project/Area Number |
20H03650
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
横山 詩子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70404994)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川原 玄理 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331)
林 由起子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135)
谷藤 章太 東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
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| Keywords | 動脈管 / リモデリング / 細胞外マトリクス |
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| Outline of Research at the Start |
現在約3割もの超未熟児が血管収縮を標的とした現在の治療に抵抗性である。すなわち動脈管の閉鎖は血管平滑筋を収縮させるだけでは十分ではない。動脈管の完全な閉鎖には、血管収縮と共に“内膜肥厚形成”が重要な役割を果たす。研究代表者は先行研究で、EP4を介して細胞外マトリクスであるFibulin-1が著明に増加することを見出した。本研究では、Fibulin-1を中心とした細胞マトリクス連関に焦点を当てて動脈管の内膜肥厚形成の分子機序の全容を解明し、EP4とFibulin-1の発現誘導をもたらす機序を明らかすることで、内膜肥厚形成を促す動脈管開存症に対する新たな戦略を見出すことを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在約3割もの超未熟児が血管収縮を標的とした現在の治療に抵抗性である。すなわち動脈管の閉鎖は血管平滑筋を収縮させるだけでは十分ではない。動脈管の完全な閉鎖には、血管収縮と共に“内膜肥厚形成”が重要な役割を果たす。研究代表者は先行研究で、EP4を介して細胞外マトリクスであるFibulin-1が著明に増加することを見出した。本研究では、Fibulin-1を中心とした細胞マトリクス連関に焦点を当てて動脈管の内膜肥厚形成の分子機序の全容を解明し、EP4とFibulin-1の発現誘導をもたらす機序を明らかすることで、内膜肥厚形成を促す動脈管開存症に対する新たな戦略を見出すことを目的とした。
これまでの研究で、Fibulin-1欠損マウス(Fbln1-/-)が全例動脈管開存症になることと、バーシカンのヒアルロン酸結合部変異マウス(VcanΔ3/Δ3)の動脈管でも３０％が動脈管開存症となることを明らかにした。平滑筋細胞由来のfibulin-1が内皮細胞由来のバーシカンと結合することで、平滑筋細胞の内皮細胞側への方向性遊走が促進されることが明らかとなった。EP4発現の機序と制御法を検討するために、EP4が発現するとGFPの蛍光強度が増すトランスジェニックゼブラフィッシュを、プロモーター領域が異なる２ライン確立した。トランスジェニックゼブラフィッシュの１つのラインでより強い観察され、in situ hybridizationで観察したEP4の発現パターンと類似することが確認でき、内因性のEP4発現をある程度反映することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(94 results)
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[Journal Article] Multilayered human skeletal muscle myoblast sheets promote the healing process after colonic anastomosis in rats2021
Author(s)
Nakamura T, Yokoyama U, Kanaya T, Ueno T, Yoda T, Ishibe A, Hidaka Y. Umemura M, Takayama T, Kaneko M, Miyagawa S, Sawa Y, Endo I, Ishikawa Y.
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Journal Title
Cell Transplantation
Volume: 30
Pages: 0-0
DOI
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[Journal Article] Scaffold-free tissue-engineered arterial grafts derived from human skeletal myoblasts.2021
Author(s)
Saito J, Yokoyama U, Nakamura T, Kanaya T, Ueno T, Naito Y, Takayama T, Kaneko M, Miyagawa S, Sawa Y, and Ishikawa Y
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Journal Title
Artif Organs
Volume: -
Issue: 8
Pages: 919-932
DOI
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[Journal Article] Excessive EP4 signaling in smooth muscle cells induces abdominal aortic aneurysm by amplifying inflammation2020
Author(s)
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Journal Title
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology
Volume: 40
Issue: 6
Pages: 1559-1573
DOI
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[Journal Article] Fibulin-1 Integrates Subendothelial Extracellular Matrices and Contributes to Anatomical Closure of the Ductus Arteriosus.2020
Author(s)
Ito S, Yokoyama U, Nakakoji T, Cooley MA, Sasaki T, Hatano S, Kato Y, Saito J, Nicho N, Iwasaki S, Umemura M, Fujita T, Masuda M, Asou T, and Ishikawa Y
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 40
Issue: 9
Pages: 2212-2226
DOI
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[Book] 動脈管開存症2021
Author(s)
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Total Pages
323
Publisher
メジカルビュー社
ISBN
9784758319690
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Total Pages
398
Publisher
Springer
ISBN
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Author(s)
Kemmotsu T, Yokoyama U, Saito J, Ito S, Uozumi A, Iwasaki S, Nishimaki S, Ito S, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y.
Total Pages
398
Publisher
Springer
ISBN
9789811511851
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