Mechanisms of chronic inflammation on the axis of cellular cholesterol metabolism
| Project/Area Number |
20H03679
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
Oishi Yumiko 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80435734)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
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| Keywords | マクロファージ / コレステロール / 細胞代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
マクロファージは個体の恒常性を維持するとともに、多様な細胞との相互作用を介して慢性炎症を制御する。本研究では「細胞内コレステロールがマクロファージ活性化を制御する」との独自の知見を踏まえ、細胞内コレステロール代謝を基軸とした機能制御が、組織レベルでの細胞間相互作用ネットワークを介して、個体の恒常性を司る分子機序や、同機序の変調が炎症の慢性化をもたらすメカニズムを解明する。さらに、肥満や糖尿病等の代謝異常が、マクロファージのコレステロール代謝を修飾し変調させ、慢性炎症を引き起こすメカニズムを明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Macrophages maintain systemic homeostasis and regulate the pathogenesis of chronic inflammation, which is the basis of atherosclerosis. Previously, I have found that the immune response as a cellular function of macrophages is closely linked to cellular metabolism. Therefore, in this study, I examined the intracellular cholesterol metabolism of macrophages with the aim of establishing an anti-atherosclerosis treatment and prevention method. When macrophages were stimulated with TLR4 agonist LPS, free cholesterol was accumulated in lysosomes. When the cholesterol efflux was enhanced using a novel compound called polyrotaxan (PRX), not only macrophage's inflammatory response was suppressed, but also the formation of atherosclerotic plaques was inhibited in Ldlr-/- mice. These results suggested that intracellular cholesterol metabolism in macrophages can modulate macrophage function and inhibit the formation of atherosclerotic plaques.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
今回の検討から、マクロファージの細胞内コレステロール代謝を制御することによってマクロファージの機能を調節できること、マクロファージの細胞内コレステロールの蓄積を抑制すると動脈硬化プラークの形成を制御できることが明らかとなった。また、健常人および動脈硬化症例を対象とした検討から、単球中コレステロールは、頚動脈内膜厚に示される動脈硬化の進展度と正の相関を示し、多変量解析の結果、血中LDLとは独立した予後規定因子であった。これらのことから、ヒトにおいても単球/マクロファージの機能は細胞内コレステロール量と連携して制御され、単球コレステロール量は動脈硬化の重症度の指標となりうることが示唆された。
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Report
(4 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Activated cholesterol metabolism is integral for innate macrophage responses by amplifying Myd88 signaling.2022
Author(s)
Hayakawa S, Tamura A, Nikiforov N, Koike H, Kudo F, Cheng Y, Miyazaki T, Kubekina M, Kirichenko T, Orekhov A, Yui N, Manabe I, Oishi Y.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 7
Issue: 22
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Identification of a KLF5-dependent program and drug development for skeletal muscle atrophy2021
Author(s)
Liu L, Koike H, Ono T, Hayashi S, Kudo F, Kaneda A, Kagechika H, Manabe I, Nakashima T, Oishi, Y.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 118
Issue: 35
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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