| Project/Area Number |
20H03679
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
|
|---|
| Research Institution | Nippon Medical School |
|---|
Principal Investigator |
Oishi Yumiko 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80435734)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
|
|---|
| Keywords | マクロファージ / コレステロール / 細胞代謝 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
マクロファージは個体の恒常性を維持するとともに、多様な細胞との相互作用を介して慢性炎症を制御する。本研究では「細胞内コレステロールがマクロファージ活性化を制御する」との独自の知見を踏まえ、細胞内コレステロール代謝を基軸とした機能制御が、組織レベルでの細胞間相互作用ネットワークを介して、個体の恒常性を司る分子機序や、同機序の変調が炎症の慢性化をもたらすメカニズムを解明する。さらに、肥満や糖尿病等の代謝異常が、マクロファージのコレステロール代謝を修飾し変調させ、慢性炎症を引き起こすメカニズムを明らかにする。
|
| Outline of Final Research Achievements |
Macrophages maintain systemic homeostasis and regulate the pathogenesis of chronic inflammation, which is the basis of atherosclerosis. Previously, I have found that the immune response as a cellular function of macrophages is closely linked to cellular metabolism. Therefore, in this study, I examined the intracellular cholesterol metabolism of macrophages with the aim of establishing an anti-atherosclerosis treatment and prevention method. When macrophages were stimulated with TLR4 agonist LPS, free cholesterol was accumulated in lysosomes. When the cholesterol efflux was enhanced using a novel compound called polyrotaxan (PRX), not only macrophage's inflammatory response was suppressed, but also the formation of atherosclerotic plaques was inhibited in Ldlr-/- mice. These results suggested that intracellular cholesterol metabolism in macrophages can modulate macrophage function and inhibit the formation of atherosclerotic plaques.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
今回の検討から、マクロファージの細胞内コレステロール代謝を制御することによってマクロファージの機能を調節できること、マクロファージの細胞内コレステロールの蓄積を抑制すると動脈硬化プラークの形成を制御できることが明らかとなった。また、健常人および動脈硬化症例を対象とした検討から、単球中コレステロールは、頚動脈内膜厚に示される動脈硬化の進展度と正の相関を示し、多変量解析の結果、血中LDLとは独立した予後規定因子であった。これらのことから、ヒトにおいても単球/マクロファージの機能は細胞内コレステロール量と連携して制御され、単球コレステロール量は動脈硬化の重症度の指標となりうることが示唆された。
|
