| Project/Area Number |
20H03686
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
TAZAWA Ryushi 東京医科歯科大学, 学生支援・保健管理機構, 教授 (70301041)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 晴之 杏林大学, 医学部, 教授 (30406970)
中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (80207802)
田中 崇裕 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70455400)
小松崎 恵子 東京医科歯科大学, 職員健康管理室, 助教 (50867306)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | GM-CSF / 抗GM-CSF抗体 / GM-CSF吸入治療 / 肺胞蛋白症 / リツキシマブ / 吸入治療 / 気道被覆液 / 移流 / 薬物動態 / 抗体産生抑制 / 喫煙 |
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| Outline of Research at the Start |
2000年に申請者は世界に先駆け重症の自己免疫性肺胞蛋白症患者にGM-CSF吸入療法を実施し、寛解に導いた。ついで、早期Ⅱ相、多施設Ⅱ相試験 へと進み、2016-17年に全国12施設での医師主導偽薬対照ランダム化比較試験で本治療の有効性と安全性をに報告した。問題は喫煙・既喫煙患者で、本治療が効きにくいことである。予備的検討では、喫煙・既喫煙者では、GM-CSF吸入により病因とされている抗GM-CSF自己抗体の産生が亢進していた。本研究では臨床検体とカニクイザルモデルを用いて，この機序を解明し、抗GM-CSF自己抗体産生を抑制しつつ、GM-CSF吸入投与を行う改良型治療プロトコルを開発する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We conducted the following studies on granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) inhalation therapy for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (aPAP), which Japanese authority recently approved. A search for positive cases in other diffuse lung diseases revealed a few positive cases in patients with hypersensitivity pneumonitis. We attempted to rhGM-CSF inhalation treatment in combination with rituximab to suppress anti-GM-CSF antibodies in four cynomolgus monkeys at a fully AAALAC certified facility under the approval of the Animal Experiment Ethics Committees. The animals completed treatment without any serious side effects, and the antibody production was suppressed at the initial stage of the inhalation. To consider an efficient inhalation method, we created a mathematical model for the pharmacokinetics of GM-CSF from the respiratory tract to the bloodstream, suggesting the importance of drug deposition in the bronchi and advection to the alveoli.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
aPAPに対するGM-CSF吸入製剤は本年薬機法による製造販売承認がおりて今後実地臨床での使用が進められるが、その際に大きく参考となる研究成果が得られた。診断に有用な抗GM-CSF抗体について知見が得られ、GM-CSF気道投与とリツキサン静脈注射の併用の可能性がカニクイザルで検討され、効率のよい吸入方法を考えるため、過去の非臨床試験データを基盤に、分子量の大きいGM-CSF製剤の気道～血中への薬物動態の数理モデルが作成され、1回換気量や呼吸回数が吸気の薬剤濃度・滞留時間に影響することが示唆された。
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