| Project/Area Number |
20H03714
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國本 博義 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80464923)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 白血病 / 白血病幹細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリアダイナミックス / マイトファジー |
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| Outline of Research at the Start |
白血病幹細胞（LSC）の生成・維持にはミトコンドリア機能が重要とされているが、LSCにおけるミトコンドリア動態、すなわちミトコンドリアダイナミックスがいかに制御されているのかは不明な点が多い。そこで本研究では、ミトコンドリアダイナミックスがLSC制御にいかに関わっているのか、その中でも特にマイトファジーとミトコンドリア融合に焦点をあて、これらの機能異常とLSCバイオロジー・治療反応性との関連について詳細に明らかにする。さらにその結果を元にして、ミトコンドリアダイナミックスを標的とした新規治療薬創出につなげ、将来的なAML治療成績の向上につなげることを目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) catalyzes O-GlcNAc modification of target proteins. We revealed that OGT-deficient HSCs could not be maintained in vivo due to defects in mitochondrial dynamics through mitophagy dysregulation. In addition, we found that genetic abnormality associated with chemoresistance in acute myeloid leukemia induces mitochondrial activation through c-Myc hyperactivation.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究により、AMLにおける化学療法抵抗性のメカニズムの一端が明らかとなった。特にAML治療におけるキードラッグであるAra-Cの抵抗性メカニズムの一つを明らかにできたことから、予後不良AMLに対する新規薬剤開発や新たな治療戦略開発につながることが期待される。またOGTのHSC維持における役割を解明したことにより、OGTが白血病幹細胞（LSC）の生成・維持に重要な役割を担っていることが示唆され、将来的なLSC制御法開発につながることが期待される。
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