Analysis of mechanism of antiphospholipid antibody-induced central nervous system impairment

• Project/Area Number: 20H03718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Atsumi Tatsuya 北海道大学, 大学病院, 教授 (20301905)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤枝 雄一郎 北海道大学, 大学病院, 助教 (70790872) ; 奥 健志 北海道大学, 大学病院, 講師 (70544295)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2020: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
• Keywords: 精神神経SLE / 抗リン脂質抗体（aPL） / 全身性エリテマトーデス / 認知機能障害

Outline of Research at the Start

APSは代表的自己免疫疾患であるSLEの類縁疾患で、半数はSLEに合併する。即ち、APSの疾患スペクトラムはSLEに極めて近い。SLEに合併しないAPS（原発性APS）でも、脳梗塞、癲癇、舞踏病、横断性脊髄症、多発性硬化症様病態などの特長ある神経疾患がよくみられることが知られており、aPL関連神経疾患とよばれることもある。申請者は、SLEの多様な中枢神経症状の主要な病態の一つがこのaPL関連神経疾患に属すると考えている。aPLが神経系細胞にもたらす変化を探求、その責任分子や細胞を明らかにする。若年者に重篤な後遺症をもたらしうるAPS/SLEにおける中枢神経障害の予防と治療に貢献できると考える。

Outline of Final Research Achievements

WBCAL-1, immunoglobulin G (IgG) isotype of mouse monoclonal anti-β2 glycoprotein I (GPI) antiphospholipid antibody was cerebroventricularly infused with the osmotic pump and was deposited in hippocampal CA 2-3 region. Although neuronal death was not observed using TUNEL staining, CD68-positive activated microglia were abundant around the CA 2-3 region. Bulk-RNA sequencing of the hippocampus revealed no difference of genes expressions between the WBCAL-1- and control IgG-infused groups, and specific expression of β2GPI in the CA2-3 region was not found using β2GPI-knock out mice. Further investigation will be needed to confirm the WBCAL-1 binding factor except β2GPI in the hippocampus, the pathogenesis of microglial activation and the effects on neuropsychiatric phenotype.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経症状は数ある膠原病の病変のなかでも重要で、免疫抑制療法は進歩しているが、中枢神経症状を発症し寛解導入できなかった患者は社会的制限を強いられる。本研究は、抗リン脂質抗体が中枢神経へどのように影響を与えるかを評価した。特に抗リン脂質抗体は海馬CA2-3領域の神経細胞に沈着し、機能へ直接影響を与える可能性、その結合にβ2GPIを介さない可能性、また同領域のミクログリア活性化が明らかとなった。局所的な神経機能変化や炎症が、若年者に重篤な後遺症をもたらしうる抗リン脂質抗体を介した神経病変に関わる可能性を示し、今後の研究、病態予防や治療の原石となるという点で社会的意義がある。

Research Products

• [Journal Article] IKBKE contributes to neuropsychiatric manifestations in lupus-prone mice through microglial activation. (2023)
  • Author(s): Karino K, Kono M, Takeyama S, Kudo Y, Kanda M, Abe N, Aso K, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Amengual O, Atsumi T
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: 75(3) Issue: 3 Pages: 411-423
  • DOI: 10.1002/art.42352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in systemic lupus erythematosus (2022)
  • Author(s): Abe Nobuya、Tarumi Masato、Fujieda Yuichiro、Takahashi Nobuhiko、Karino Kohei、Uchida Mona、Kono Michihito、Tanaka Yuki、Hasebe Rie、Kato Masaru、Amengual Olga、Arinuma Yoshiyuki、Oku Kenji、Sato Wakiro、Tha Khin Khin、Yamasaki Miwako、Watanabe Masahiko、Atsumi Tatsuya、Murakami Masaaki
  • Journal Title: Annals of the Rheumatic Diseases Volume: 81 Issue: 11 Pages: 1564-1575
  • DOI: 10.1136/ard-2022-222566
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ストレスで誘導されるミクログリア由来のインターロイキン-12/23軸による精神神経ループスへの影響 (2022)
  • Author(s): 阿部靖矢、垂水政人、藤枝雄一郎、渥美達也、村上正晃
  • Journal Title: 北海道医学雑誌 2022年度 Best Articles of the Year Volume: 97 (2) Pages: 74-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 全身性エリテマトーデスにおけるストレス誘発性にミクログリアが産生するインターロイキン12/23の神経精神学的影響 (2022)
  • Author(s): 阿部靖矢、垂水政人、藤枝雄一郎
  • Journal Title: リウマチ科 Volume: 69（4） Pages: 454-465
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Microglial activation mediated by anti-b2GPI antibody leads to cognitive impairment and anxiety-like behavior in mice model. (2022)
  • Author(s): Fujieda Y, Abe N, Kono M, Kato M, Amengual O, Atsumi T.
  • Organizer: 17th International Congress on Antiphospholipid Antibodies,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Improvement of long COVID-associated brain fog after COVID-19 vaccination in a patient with antiphospholipid antibodies. (2022)
  • Author(s): Sakiyama K, Fujieda Y, Tada M, Tsuchida N, Nishino K, Moriya H, Yasuda M, Kono M, Kato M, Amengual O, Atsumi T.
  • Organizer: ICAPA2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in SLE. (2022)
  • Author(s): Tanaka Y, Abe N, Tarumi M, Hasebe R, Atsumi T, Murakami M.
  • Organizer: 第51回 日本免疫学会 学術集会
• [Presentation] Chronic stress-induced microglial interleukin-12/23 axis and medial prefrontal cortex impairment in neuropsychiatric lupus. (2021)
  • Author(s): Abe N, Fujieda Y, Oku K, Takahashi N, Karino K, Uchida M, Kono M, Tanaka Y, Hasebe R, Kato M, Atsumi T, Murakami M.
  • Organizer: 第50回 日本免疫学会 学術集会
• [Presentation] 全身性エリテマトーデスにおける慢性ストレス誘導性ミクログリア・IL-12/23軸賦活を介した精神神経学的影響 (2021)
  • Author(s): 阿部靖矢、藤枝雄一郎、垂水政人、狩野皓平、河野通仁、田中勇希、加藤将、有沼良幸、奥健志、佐藤和貴郎、村上正晃、渥美達也
  • Organizer: 第8回 JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [Presentation] ループスモデルマウスにおける慢性ストレス誘導性IL-12/23p40による精神神経病態への影響 (2021)
  • Author(s): 阿部靖矢、藤枝雄一郎、奥健志、河野通仁、田中勇希、加藤将、有沼良幸、佐藤和貴郎、村上正晃、渥美達也
  • Organizer: 第49回 日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] ループスモデルマウスにおける慢性ストレス誘導性IL-12p40による精神神経病態への影響 (2021)
  • Author(s): 阿部靖矢、奥健志、藤枝雄一郎、狩野皓平、河野通仁、加藤将、田中勇希、村上正晃、渥美達也
  • Organizer: 第65回 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] The effect of antiphospholipid antibody on cognitive function and microglial activation in mice. (2020)
  • Author(s): Abe N, Oku K, Kudo Y, Karino K, Kono M, Fujieda Y, Amengual O, Kato M, Kamimura D, Yasuda S, Murakami M, Atsumi T.
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会（WEB)
• [Presentation] Pathogenic Effect of Chronic Stress-induced interleukin-12/23p40 on Neuropsychiatric System in Lupus-prone Mouse. (2020)
  • Author(s): Abe N, Oku K, Fujieda Y, Takahashi N, Karino K, Kono M, Kato M, Tanaka Y, Hasebe R, Amengual O, Yamasaki M, Watanabe M, Murakami M, Atsumi T.
  • Organizer: The American College of Rheumatology Convergence 2020 Annual Meeting, virtual congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ループスモデルマウスにおける慢性ストレス誘導性IL-12/23p40による精神神経病態への影響 (2020)
  • Author(s): 阿部靖矢、奥健志、藤枝雄一郎、渥美達也、村上正晃．
  • Organizer: 第6回北海道大学部局横断シンポジウム