| Project/Area Number |
20H03727
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
MITSUYA Hiroaki 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 学 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (70389542)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | HIV-1 / インテグラーゼ阻害剤 / 薬剤耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
インテグラーゼ阻害剤(INSTI)は、HIV-1感染症/AIDS治療に広く用いられており、既に4剤が本邦でも承認されている。しかしHIV-1が1つのINSTIに対して耐性を獲得すると、他のINSTIsに対する耐性が容易に発現、結果的に新規のINSTIsにも交差耐性を発現することが大きな問題となっており、又その耐性発現機構も不明な部分が多い。本研究では、INSTIs耐性発現メカニズムの解析から得られるデータを薬剤開発のデザインに取り入れ、交差耐性を示さず、且つ薬剤耐性が発現しないか、もしくは著しく発現が遅延する新規INSTIsの開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Five integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) have been used for treatment of HIV-1 infection/AIDS. Dolutegravir (DTG), a second-generation INSTI, has more potent antiviral activity with a high genetic barrier to development of drug resistance compared to first-generation INSTIs including raltegravir. Indeed, wild-type HIV-1 fails to develop highly DTG-resistant nature in vitro. However, Q148H/R/K mutations, which do not alter the susceptibility to DTG, facilitate HIV-1 to develop high-level resistance to DTG in patients who receive with DTG-containing regimens. The precise mechanisms by which HIV-1 acquires resistance to second-generation INSTIs such as DTG remain poorly understood. In this study, we attempted to clarify the mechanism of HIV-1’s acquisition of resistance to second-generation INSTIs and to develop anti-HIV-1 drugs, which are highly effective to INSTI-resistant HIV-1 variants with a high genetic barrier to development of drug resistance.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
HIVの高度INSTI耐性の発現にはインテグラーゼ（IN）の酵素活性部位を構成する3つのアミノ酸と直接、間接的に相互作用する複数のアミノ酸置換の蓄積が必要である。本研究で明らかにしたINSTI耐性機序は耐性株にも効果のある新規INSTI開発に繋がると思われる。更に、開発中のHIVプロテアーゼ阻害剤GRL-142がINにも直接結合し、ウイルスcDNAの核移行を阻害する新規のHIV複製阻害メカニズムを明らかにした。GRL-142はINSTI耐性HIVに対しても高い活性を発揮することから、世界的な懸念材料となっているINSTI耐性HIVを有する感染者に対する治療薬開発に大きく資すると思われる。
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