Role of Pin1 in the muscle function and metabolic regulation

• Project/Area Number: 20H03732
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: ASANO TOMOICHIRO 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70242063)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20452584) ; 山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013) ; 神名 麻智 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (10619365)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2022: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2020: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: Pin1 / 筋肉 / 脂質代謝 / 代謝異常 / 運動機能 / 代謝 / メタボリックシンドローム

Outline of Research at the Start

本研究課題では、
①筋肉のPin1が最大筋力や持久力といった「筋肉の性能」を制御するメカニズムを解明する。最終的には、サルコペニアの治療や、新たな糖尿病の治療ターゲットを発見することを目的とする。一方、
②骨格筋にて栄養状態依存性にPin1タンパク量が変化する機序を解明する。さらに、
③エクソソーム分泌制御に関するPin1の役割と糖・脂質代謝異常への関与を解明する。
④脂肪細胞やマクロファージ、肝細胞に関しては、糖・脂質代謝酵素を含めてPin1標的タンパクの同定から代謝制御メカニズムの解明を一層、進める。

Outline of Final Research Achievements

Pin1 play an important role on the process of cell growth and metabolic regulation. We revealed that muscle Pin1 contribute to the enhancement of power and endurance of muscle function. In terms of its underlying mechanism, we identified Calsequestrin 1 (CASQ1) and SERCA1 as novel Pin1 target proteins.
In addition, we demonstrated that Pin1 binds to the enzymes of lipid metabolism such as ACC1, FASN1 and ATGL. By altering such enzymes, Pin1 induces the accumulation of lipid in adipocytes and livers. Such mechanism is related to the pathogenesis of obesity-related disorders, including diabetes mellitus and NASH. Therefore, we speculate that Pin1 inhibitors could be a novel drug to treat these disesases.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我々は、Pin1が筋肉の機能や各種臓器における脂肪蓄積に関与することを見出して報告した。これらの結果は、Pin1の機能を変化させることで、治療方法になりうることを示唆するものである。実際、我々は、その目的で多数の新規PIn1阻害薬の合成を続けており、臨床応用を目指している。もし、実用化できれば、社会的な有用性は非常に高いことから、本研究の意義は、学術的な面に留まらず、社会的にも大きなものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] miR-582-5p targets Skp1 and regulates NF-κB signaling-mediated inflammation (2023)
  • Author(s): Li Rongzhi、Sano Tomomi、Mizokami Akiko、Fukuda Takao、Shinjo Takanori、Iwashita Misaki、Yamashita Akiko、Sanui Terukazu、Nakatsu Yusuke、Sotomaru Yusuke、Asano Tomoichiro、Kanematsu Takashi、Nishimura Fusanori
  • Journal Title: Archives of Biochemistry and Biophysics Volume: 734 Pages: 109501-109501
  • DOI: 10.1016/j.abb.2022.109501
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The expression of prolyl isomerase Pin1 is expanded in the skin of patients with atopic dermatitis and facilitates IL‐33 expression in HaCaT cells (2022)
  • Author(s): Kanamoto Mayu、Takahagi Shunsuke、Aoyama Shunya、Kido Yuri、Nakanishi Mikako、Naito Miki、Kanna Machi、Yamamotoya Takeshi、Tanaka Akio、Hide Michihiro、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 50 Issue: 4 Pages: 462-471
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16633
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Par14 interacts with the androgen receptor, augmenting both its transcriptional activity and prostate cancer proliferation (2022)
  • Author(s): Naito M, Ikeda K, Aoyama S, Kanamoto M, Akasaka Y, Kido Y, Nakanishi M, Kanna M, Yamamotoya T, Matsubara A, Hinata N, Asano T, Nakatsu Y.
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: - Issue: 7 Pages: 8464-8475
  • DOI: 10.1002/cam4.5587
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of peptidyl prolyl isomerase Pin1 in viral propagation (2022)
  • Author(s): Kanna M, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Encinas J, Ito H, Okabe T, Asano T, Sakaguchi T.
  • Journal Title: Front Cell Dev Biol. Volume: 10 Pages: 1005325-1005325
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.1005325
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] XAF1 overexpression exacerbates diabetes by promoting pancreatic β-cell apoptosis. (2022)
  • Author(s): Nishimura Y, Iwashita M, Hayashi M, Shinjo T, Watanabe Y, Zeze T, Yamashita A, Fukuda T, Sanui T, Sano T, Asano T, Nishimura F.
  • Journal Title: Acta Diabetol Volume: 59 Issue: 10 Pages: 1275-1286
  • DOI: 10.1007/s00592-022-01930-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of neuronal and muscular Trk-fused gene (TFG) defects in the development of neurodegenerative diseases (2022)
  • Author(s): Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Akasaka Yasuyuki、Ohata Yukino、Nakatsu Yusuke、Kanna Machi、Fujishiro Midori、Sakoda Hideyuki、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Misawa Hidemi、Asano Tomoichiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1966-1966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05884-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target (2021)
  • Author(s): Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kanna M, Hasei S, Ohata Y, Encinas J, Ito H, Okabe T, Asano T, Sakaguchi T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Issue: 1 Pages: 18581-18581
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97972-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity on the Mechanisms of Distal Symmetric Polyneuropathy Development in Patients with Type 2 Diabetes (2021)
  • Author(s): Fujishiro Midori、Ishihara Hisamitsu、Ogawa Katsuhiko、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Watanabe Kentaro、Sakoda Hideyuki、Ono Hiraku、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Asano Tomoichiro、Kushiyama Akifumi
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 9 Issue: 8 Pages: 1052-1052
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081052
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathological Role of Pin1 in the Development of DSS-Induced Colitis (2021)
  • Author(s): Matsunaga Yasuka、Hasei Shun、Yamamotoya Takeshi、Honda Hiroaki、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Ito Hisanaka、Okabe Takayoshi、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 5 Pages: 1230-1230
  • DOI: 10.3390/cells10051230
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adipose-specific C-C motif chemokine ligand (CCL) 19 overexpression drives the mice to both insulin resistance and weight gain (2021)
  • Author(s): Hayashi Masato、Iwashita Misaki、Nishimura Yuki、Shinjo Takanori、Sano Tomomi、Yamashita Akiko、Fukuda Takao、Sanui Terukazu、Asano Tomoichiro、Nishimura Fusanori
  • Journal Title: BMJ Open Diabetes Research & Care Volume: 9 Issue: 1 Pages: e001871-e001871
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001871
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Carnosic Acid and Carnosol Activate AMPK, Suppress Expressions of Gluconeogenic and Lipogenic Genes, and Inhibit Proliferation of HepG2 Cells (2021)
  • Author(s): Hasei S, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ohata Y, Itoga S, Nonaka Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Asano T.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 22 Issue: 8 Pages: 4040-4040
  • DOI: 10.3390/ijms22084040
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 interacts with adipose triglyceride lipase and negatively controls both its expression and lipolysis (2021)
  • Author(s): Yusuke Nakatsu, Takeshi Yamamotoya, Mizuki Okumura, Tetsuhiro Ishii, Mayu Kanamoto, Miki Naito, Mikako Nakanishi, Shunya Aoyama, Yasuka Matsunaga, Akifumi Kushiyama, Hideyuki Sakoda, Midori Fujishiro, Hiraku Ono, Tomoichiro Asano
  • Journal Title: Metabolism Volume: 15 Pages: 154459-154459
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154459
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-inflammatory Effects of miRNA-146a Induced in Adipose and Periodontal Tissues (2020)
  • Author(s): Taiki Sanada, Tomomi Sano, Yusuke Sotomaru, Rehab Alshargabi, Yosuke Yamawaki, Akiko Yamashita, Hiroaki Matsunaga, Misaki Iwashita, Takanori Shinjo, Takashi Kanematsu, Tomoichiro Asano, Fusanori Nishimura
  • Journal Title: Biochem Biophys Rep. Volume: Jul Pages: 100757-100757
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100757
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells (2020)
  • Author(s): Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Ono Hiraku、Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 470 Pages: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.043
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞のプロリン異性化酵素Pin1を介したNASH・肥満発症機構の解明 (2022)
  • Author(s): 中津 祐介、城戸 裕吏、青山 峻也、國吉 遼大、眞庭 理那、中西 魅加子、 浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による肝星細胞活性化と肝線維化への機序解明 (2022)
  • Author(s): 青山 俊也、中津 祐介、城戸 裕吏、中西 魅加子、浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Par14は、アンドロゲン受容体転写活性を亢進し、前立腺癌細胞の増殖を促進する。 (2022)
  • Author(s): 中津 祐介、内藤 美季、青山 峻也、金本 麻裕、城戸 裕吏、赤坂 保行、 浅野 知一郎
  • Organizer: 日本生化学会
• [Presentation] ロリン異性化酵素Pin1は，骨格筋のSERCA1/2機能を制御し，全身の代謝調節に関与する (2021)
  • Author(s): 中津 祐介、山本屋 武、長谷井 竣、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪細胞のTrk-fused gene（TFG）はPPARγ発現量およびミトコンドリア機能を調節し，adipose expansionに重要である (2021)
  • Author(s): 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Trk-fused gene（TFG）の骨格筋機能および肥満発症における役割 (2021)
  • Author(s): 長谷井 竣、山本屋 武、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 2型糖尿病を対象としたプリン体代謝関連物質の血管合併症発症および進展に対する影響の研究（続報） (2021)
  • Author(s): 藤城 緑、櫛山 暁史、小川 克彦、渡邉 健太郎、江頭 富士子、岡本 真由美、村瀬 貴代、中村 敬志、赤利 精梧、迫田 秀之、小野 啓、山本屋 武、中津 祐介、浅野 知一郎、石原 寿光
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1は，骨格筋のSERCA1/2機能を制御し，全身の代謝調節に関与する (2020)
  • Author(s): 中津 祐介、山本屋 武、長谷井 竣、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪細胞のTrk-fused gene（TFG）はPPARγ発現量およびミトコンドリア機能を調節し，adipose expansionに重要である (2020)
  • Author(s): 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Trk-fused gene（TFG）の骨格筋機能および肥満発症における役割 (2020)
  • Author(s): 長谷井 竣、山本屋 武、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 2型糖尿病を対象としたプリン体代謝関連物質の血管合併症発症および進展に対する影響の研究（続報） (2020)
  • Author(s): 藤城 緑、櫛山 暁史、小川 克彦、渡邉 健太郎、江頭 富士子、岡本 真由美、村瀬 貴代、中村 敬志、赤利 精梧、迫田 秀之、小野 啓、山本屋 武、中津 祐介、浅野 知一郎、石原 寿光
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会