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Elucidation of pathogenesis and treatment of islet mitochondrial dysfunction and inflammation under glucolipotoxicity

Research Project

Project/Area Number 20H03733
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

TERAUCHI Yasuo  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 富樫 優  横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444)
白川 純  横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (70625532)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
Keywords膵β細胞 / ミトコンドリア / 膵島 / インスリン / UCP2 / Aldolase B / S100A8 / TLR4 / AldB / 糖尿病 / グルコキナーゼ / 膵島炎症 / 糖脂肪毒性
Outline of Research at the Start

2型糖尿病の発症進展に伴う膵β細胞機能低下の原因として、慢性的な高血糖による糖毒性と遊離脂肪酸による脂肪毒性が相乗的に作用する糖脂肪毒性が重要である。我々は、慢性的なグルコキナーゼ活性化により発現が上昇する膵島の分子群を同定したが、その中にパルミチン酸刺激でも発現が上昇するUCP2とS100 calcium-binding protein A8(S100A8)があり、糖毒性と脂肪毒性の両者で共通して上昇する分子として注目するに至った。本研究では、UCP2およびS100A8の生体内での病態形成における役割を明らかにし、糖脂肪毒性に対するミトコンドリアや膵島炎症を標的とした新規治療法を提案する。

Outline of Final Research Achievements

Uncoupling protein 2 (UCP2), a mitochondrial protein, is known to be upregulated in pancreatic islets of patients with type 2 diabetes (T2DM). We here highlighted the molecular link between the increase in UCP2 expression in beta-cells and beta-cell failure by using genetically engineered mice and human islets. Beta-cell-specific UCP2-overexpressing transgenic mice (bUCP2Tg) exhibited glucose intolerance and a reduction in insulin secretion. Decreased mitochondrial function and increased aldolase B (AldB) expression through oxidative-stress mediated pathway were observed in bUCP2Tg islets. Our findings provide a new mechanism of beta-cell dysfunction by UCP2 and AldB.
Obesity and diabetes are independent risk factors for death during sepsis. S100A8, an alarmin, is related to inflammation, obesity, and diabetes. We now revealed the role of S100A8 in sepsis of obesity and diabetes models.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

UCP2はミトコンドリアタンパクであり、ミトコンドリア機能障害に関与し、S100A8はマクロファージ等との細胞間相互作用を介して膵島炎症を引き起こす。現在市販されている経口血糖治療薬のうち、膵β細胞のミトコンドリアや炎症を直接標的とする薬剤は少ない。本研究で得られた知見は、ミトコンドリアや膵島炎症を標的とした新たな糖尿病治療法の開発へ応用できる。実際、私たちはUCP2やAldBが膵β細胞機能や量に及ぼす影響とその詳細な分子機構に基づき、生体内で健康的に機能的な膵β細胞量を増大させる「膵β細胞のhealthy expansion」を目指した研究を発展的に展開している。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 9 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Uncoupling protein 2 and aldolase B impact insulin release by modulating mitochondrial function and Ca2+ release from the ER2022

    • Author(s)
      Inoue Ryota、Tsuno Takahiro、Togashi Yu、Okuyama Tomoko、Sato Aoi、Nishiyama Kuniyuki、Kyohara Mayu、Li Jinghe、Fukushima Setsuko、Kin Tatsuya、Miyashita Daisuke、Shiba Yusuke、Atobe Yoshitoshi、Kiyonari Hiroshi、Bando Kana、Shapiro A.M. James、Funakoshi Kengo、Kulkarni Rohit N.、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Issue: 7 Pages: 104603-104603

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104603

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Protective effects of S100A8 on sepsis mortality: Links to sepsis risk in obesity and diabetes.2022

    • Author(s)
      Miyashita D, Inoue R, Tsuno T, Okuyama T, Kyohara M, Nakahashi-Oda C, Nishiyama K, Fukushima S, Inada Y, Togashi Y, Shibuya A, Terauchi Y, Shirakawa J.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25(12) Issue: 12 Pages: 105662-105662

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105662

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] E2F1 transcription factor mediates a link between fat and islets to promote β cell proliferation in response to acute insulin resistance.2022

    • Author(s)
      Shirakawa J, Togashi Y, Basile G, Okuyama T, Inoue R, Fernandez M, Kyohara M, De Jesus DF, Goto N, Zhang W, Tsuno T, Kin T, Pan H, Dreyfuss JM, Shapiro AMJ, Yi P, Terauchi Y, Kulkarni RN.
    • Journal Title

      Cell Rep.

      Volume: 41(1) Issue: 1 Pages: 111436-111436

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111436

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 遺伝子改変動物を用いた糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の創出(米田賞受賞講演)2022

    • Author(s)
      寺内康夫
    • Organizer
      第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
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  • [Presentation] 「合併症予防を見据えて糖尿病治療薬をどのように使い分けるか?」DPP-4阻害薬.2022

    • Author(s)
      寺内康夫
    • Organizer
      第37回日本糖尿病合併症学会
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    • Invited
  • [Presentation] ヒトの膵β細胞量増大による糖尿病治療を目指した基礎的研究2021

    • Author(s)
      白川 純
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会 リリー賞受賞講演
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  • [Presentation] 代謝を標的とした内科疾患の治療戦略(内分泌・代謝)2021

    • Author(s)
      寺内康夫
    • Organizer
      第118回日本内科学会総会・講演会
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    • Invited
  • [Presentation] ヒト膵島における UCP2 およびアルドラーゼ B がインスリン分泌に与える影響の検討2021

    • Author(s)
      井上亮太
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
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  • [Presentation] 糖尿病集学的治療について2020

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      寺内康夫
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      第96回日本内分泌学会学術総会
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  • [Presentation] グルコースシグナルを介した膵β細胞機能調節機構の解明2020

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      白川 純
    • Organizer
      第96回日本内分泌学会学術総会
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  • [Presentation] 2型糖尿病治療におけるGLP-1受容体作動薬の位置づけ2020

    • Author(s)
      寺内康夫
    • Organizer
      第54回糖尿病学の進歩
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  • [Presentation] 糖尿病の薬剤選択2020

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      寺内康夫
    • Organizer
      2020年度日本内科学会生涯教育講演会
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      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 糖尿病治療の最前線 ~発症予防と早期マネジメント~2020

    • Author(s)
      寺内康夫
    • Organizer
      第34回日本エイズ学会学術集会・総会
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      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] S100A8 Suppresses Beta-Cell Proliferation in Diet-Induced Obese Mice2020

    • Author(s)
      Miyashita Daisuke
    • Organizer
      64th ADA annual meeting
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      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 横浜市立大学 内分泌・糖尿病内科

    • URL

      http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~nai3naib/wp/

    • Related Report
      2021 Annual Research Report 2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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