PDX-3D法を用いた創薬ライブラリ構築と新規膵癌治療薬探索
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20H03754
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | International University of Health and Welfare (2021)
Kyushu University (2020) |
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Principal Investigator |
水元 一博 国際医療福祉大学, 赤坂心理・医療福祉マネジメント学部, 教授 (90253418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲田 興平 九州大学, 大学病院, 講師 (30419569)
大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
岩本 千佳 九州大学, 大学病院, 特任助教 (10752842)
水内 祐介 九州大学, 大学病院, 助教 (20849088)
藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40611281)
中山 宏道 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80866773)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
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| Keywords | 膵癌 / 膵星細胞 / オートファジー / 癌微小環境 / PDXマウス / 癌関連線維芽細胞 / 化合物スクリーニング |
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| Outline of Research at the Start |
各種間質細胞、細胞外マトリックスから構成される癌微小環境は癌間質相互作用により癌細胞の悪性化、薬剤治療抵抗性に重要な役割を果たしている。我々は膵癌微小環境の中心的存在である膵星細胞(PSC)の活性化にオートファジーが関与していることを報告した。オートファジーの抑制による癌間質相互作用の制御は新しい膵癌治療法として非常に期待されている。我々はPDXライブラリを作成し、この得られたライブラリから樹立したオルガノイドを用いて膵癌微小環境を再現した新しい創薬スクリーニング系を作成する。膵癌の新規治療開発のみならず、膵癌増殖・浸潤・治療抵抗性の機序解明を可能にすると考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌細胞周囲には膵星細胞(Pancreatic Stellate Cell; PSC)と呼ばれる間質細胞が存在し、癌間質相互作用により癌細胞の浸潤、転移を促進しているが、この活性化にはオートファジーが関与していることを世界に先駆けて報告した。また既存のオートファジー阻害剤であるクロロキンとERK阻害剤の併用で膵癌再発患者の肝転移が著明に抑制されることが示され (Nat Med. 2019)、オートファジー阻害剤を用いた膵癌治療は臨床応用への段階に突入しているが、臨床効果発現にはクロロキンの必要量が多く副作用の懸念が残るため、治療応用可能なオートファジー阻害剤の開発が急務と考えられる。そこで 本研究では患者腫瘍移植マウスモデル(patient-derived xenograftモデル;PDXモデル)ライブラリを作成し、得られたライブラリからオルガノイドを作成、間質細胞との共培養で癌局所微小環境を再現したスクリーニング系を構築し、新規膵癌治療薬、ひいてはオートファジー阻害薬を開発することを目的とした。初年度は当科で施行した膵癌手術検体を用いたオルガノイドを作成し、安定して継代が行えることを確認した。また、膵癌オルガノイドとPSCを共培養し、形態および増殖能を単培養群と比較したところ、分化度に応じた形態変化を認めた。また、PSCとの共培養群では有意に増殖が促進され、PSCからの分泌因子がオルガノイドの増殖に寄与することが示唆された。今後は症例数を増やし、化合物スクリーニングに使用できるオルガノイドの選定と実際のスクリーニングを検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はヒト膵癌組織を用いてオルガノイド作成を行い、微小環境再現モデルの維持に必要な因子の特定を行った。PDXマウスモデルの作成準備も整っており、今後は複数の検体から作成を行い、得られたマウスの腫瘍からのオルガノイド樹立と継代の手技確認、及びスクリーニングに使用できるようライブラリを作成する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
PDXマウスの作成を進め、得られた腫瘍からオルガノイドを作成し当科独自のバンクを作成する。この中からスクリーニングに用いるオルガノイドとPSCを選定し、癌微小環境を再現したモデルを使用した化合物スクリーニングを行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
