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Why does neuropathic pain spread beyond the area of control of the injured peripheral nerves?

Research Project

Project/Area Number 20H03775
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

馬場 洋  新潟大学, 医歯学系, 教授 (00262436)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 倉部 美起  新潟大学, 医歯学系, 助教 (30635579)
渡部 達範  新潟大学, 医歯学総合病院, 特任講師 (30748330)
大西 毅  新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (60804573)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Keywords神経障害性疼痛 / 脊髄 / グリア / トロンボスポンディン / イメージング / パッチクランプ / 脊髄スライス / in vitro イメージング / 脊髄後角
Outline of Research at the Start

末梢神経損傷による神経障害性疼痛は時として傷害された神経の支配領域を超えて頭尾方向に広がり、脊髄レベルでの異常興奮が頭尾方向に広がっているとしか考えられないことがある。その現象の仮説として、我々は神経障害によって脊髄内のアストロサイトからトロンボスポンディンというタンパク質が放出され、それが脊髄内を頭尾方向に広がっていくことによって異常なシナプス新生が起き、異分節に疼痛領域が広がるのではないかと考えた。しかし、これまで神経損傷やトロンボスポンディンの脊髄内投与により、脊髄内興奮領域が頭尾方向に広がることを証明した報告はないため、脊髄内イメージング法や電気生理学的方法によって証明しようと考えた。

Outline of Annual Research Achievements

令和3年度は週齢10週以上の大型成熟ラットから後根付き脊髄縦断スライスを作成できることを証明することができた。また、この縦断スライスを用いると後根進入部付近の後角細胞の興奮だけでなく、L5腰髄節から頭尾方向に少なくとも2分節くらいは脊髄後角神経細胞の興奮が広がることを証明することができた。また、従来の横断スライスと同様にオピオイドの投与により神経興奮の強さや興奮の広がる面積が縮小することを確認できた。さらに、bicuculline(GABA-A受容体拮抗薬)により興奮の強さが増強することや興奮の頭尾方向への広がりが大きくなることも観察することができた。以上のことから、後根付き脊髄縦断スライスを用いて、脊髄後角神経細胞の興奮の頭尾方向への広がりを評価できる方法論を確立できたと考えられる。
また、脊髄の髄腔内にカテーテルを挿入する技術も確立できた。当初はカテーテルを脊髄腔内に挿入すると約半分のラットで何らかの神経障害が発生し、薬液の作用を観察できるような技術レベルではなかったが、現在ではほぼ全例で神経障害を起こすことなくカテーテルを挿入することが可能になった。そのカテーテルから、局所麻酔薬を注入すると後肢の運動麻痺が起こること、数時間で神経障害を起こすことなく麻痺から回復することも確認できた。逆に、bicucullineを注入すると疼痛閾値が明らかに低下すること、数時間で正常に戻ることも確認できた。以上のことから、トロンボスポンディンを含んだ薬液を注入する技術も確立できたと考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和2年度は機器納入の大幅な遅れにより、これまでの脊髄横断スライスを用いて新規に購入したイメージング装置が正常に作動することを確認するだけにとどまった。しかし、令和3年度は本来の目的である脊髄縦断スライス作成が可能であること、そのスライスから神経興奮の強さ及び広がりを記録することができることを証明することができた。また、行動実験では脊髄髄腔内にカテーテルを挿入する技術を確立できたこと、及びそのカテーテルを使って局所麻酔薬をなどを注入し、薬物の作用を確認することができたことから、当初の計画よりは多少遅れ気味ではあるが、初年度の大幅な遅れを考慮すれば令和3年度に関してはおおむね順調に進んでいると判断できると思われる。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度は、まず脊髄腔内にトロンボスポンディンを注入したラットと生理食塩水を注入したラットを作成し、その後、1日ごとに足底・下腿・大腿をvon Frey hairで刺激して逃避閾値を調べる。令和3年度の予備実験では、トロンボスポンディンの脊髄腔内注入によって後肢足底の疼痛閾値が低下することを確認している。令和4年度は疼痛閾値低下領域が大腿前面や下腿後面(つまり、後肢足底に対して異分節領域)に広がっていくかどうか、もし広がっていくとしたらトロンボスポンディン注入後、最も疼痛閾値低下領域が広がる時期を行動実験によって経時的に調べる。
次に、最も疼痛閾値低下領域が広がった時期のラットを使用して脊髄縦断スライスやin vivoでのカルシウムイメージング及びフラビンイメージングを行い、神経興奮領域が頭尾方向に広がっているか確認する。また、脊髄縦断スライスからのin vitroパッチクランプまたはin vivoパッチクランプ法によって神経興奮が広がっている分節(L3,L4,S1など)の後角細胞から電気生理学的に記録し、自発性シナプス後電流の発生頻度と後根の電気刺激や足底以外の範囲の後肢刺激に対する反応を正常ラットと比較する。
最後に、時間的に可能であるならば、超高解像度顕微鏡を用いてL3,L4,L5,S1レベルの脊髄後角におけるシナプス新生の有無をトロンボスポンディンを注入したラットと正常ラットで比較する予定である。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(15 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Norepinephrine Restores Inhibitory Tone of Spinal Lamina X Circuitry, thus Contributing to Analgesia Against Inflammatory Pain2022

    • Author(s)
      Nobuko Ohashi, Daisuke Uta, Masayuki Ohashi, Hiroshi Baba
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 490 Pages: 224-235

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2022.03.023

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of the Kampo medicine Yokukansan for perioperative anxiety and postoperative pain in women undergoing breast surgery: A randomized, controlled trial2021

    • Author(s)
      Tanaka Moegi、Tanaka Tsunehiko、Takamatsu Misako、Shibue Chieko、Imao Yuriko、Ando Takako、Baba Hiroshi、Kamiya Yoshinori
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0260524

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Epidural Administration of Ropivacaine Reduces the Amplitude of Transcranial Electrical Motor?Evoked Potentials2021

    • Author(s)
      Furutani Kenta、Tobita Toshiyuki、Ishii Hideaki、Deguchi Hiroyuki、Mitsuma Yusuke、Kamiya Yoshinori、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      Anesthesia & Analgesia

      Volume: Publish Ahead of Print Pages: 1-1

    • DOI

      10.1213/ane.0000000000005236

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Propofol reduces the amplitude of transcranial electrical motor-evoked potential without affecting spinal motor neurons: a prospective, single-arm, interventional study2021

    • Author(s)
      Deguchi Hiroyuki、Furutani Kenta、Mitsuma Yusuke、Kamiya Yoshinori、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Anesthesia

      Volume: - Pages: 434-441

    • DOI

      10.1007/s00540-021-02927-7

    • NAID

      40022573940

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Low-dose droperidol suppresses transcranial electrical motor-evoked potential amplitude: a retrospective study2021

    • Author(s)
      Deguchi Hiroyuki、Furutani Kenta、Mitsuma Yusuke、Kamiya Yoshinori、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      J Clin Monit Comput.

      Volume: Publish Ahead of Print Pages: 1-1

    • DOI

      10.1007/s10877-020-00464-4

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Congenital Tracheal Aplasia Without Prenatal Diagnosis Masked by Maternal Obesity and Gestational Diabetes2020

    • Author(s)
      Yamamoto Tomohiro、Kurabe Miyuki、Matsumoto Kensuke、Sugai Shunya、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      A&A Practice

      Volume: 14

    • DOI

      10.1213/xaa.0000000000001200

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quadratus lumborum block type 2 for pedicle groin flap analgesia: a case report2020

    • Author(s)
      Watanabe Tatsunori、Moriya Koji、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      JA Clinical Reports

      Volume: 6 Pages: 36-36

    • DOI

      10.1186/s40981-020-00342-7

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  • [Journal Article] Downfolding of the epiglottis into the laryngeal inlet after tracheal intubation using the McGRATHTM MAC videolaryngoscope: a case report2020

    • Author(s)
      Soma Haruno、Furutani Kenta、Hibino Ayaka、Hibino Akinobu、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      JA Clinical Reports

      Volume: 6 Pages: 42-42

    • DOI

      10.1186/s40981-020-00349-0

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  • [Journal Article] Efficacy of a novel urinary catheter for men with a local anesthetic injection port for catheter-related bladder discomfort: a randomized controlled study2020

    • Author(s)
      Imai Hidekazu、Seino Yutaka、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Anesthesia

      Volume: 34 Pages: 688-693

    • DOI

      10.1007/s00540-020-02807-6

    • NAID

      40022379647

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  • [Journal Article] SUZYTM forceps facilitate nasogastric tube insertion under McGRATHTM MAC videolaryngoscopic guidance2020

    • Author(s)
      Furutani Kenta、Watanabe Tatsunori、Matsuda Keiichiro、Kamiya Yoshinori、Baba Hiroshi
    • Journal Title

      Medicine

      Volume: 99

    • DOI

      10.1097/md.0000000000022545

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    • Author(s)
      馬場 洋
    • Organizer
      生理学研究所 痛み研究会
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    • Invited
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    • Author(s)
      大橋宣子、大橋正幸、馬場 洋
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  • [Presentation] イバブラジンは脊髄後角ニューロンに作用し鎮痛効果を発揮する2020

    • Author(s)
      大橋宣子、大橋正幸、馬場 洋
    • Organizer
      第67回日本麻酔科学会
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      日比野亮信、内藤夏子、田中萌生、清水大喜、馬場 洋
    • Organizer
      第54回日本ペインクリニック学会
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  • [Remarks] 新潟大学 大学院 医歯学総合研究科 麻酔科学分野・研究分野紹介・疼痛機序研究班

    • URL

      https://www.med.niigata-u.ac.jp/ane/profile/profile.html

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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