Elucidation of the molecular basis of anesthesia-induced alteration of immune response through regulation of oxygen homeostasis
| Project/Area Number |
20H03776
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
広田 喜一 関西医科大学, 医学部, 教授 (00283606)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 達志 関西医科大学, 医学部, 准教授 (00286444)
坊農 秀雅 広島大学, 統合生命科学研究科(理), 特任教授 (20364789)
松尾 禎之 関西医科大学, 医学部, 講師 (50447926)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
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| Keywords | 麻酔薬 / 免疫 / 酸素代謝 / B細胞 / 抗体産生 / 麻酔 / 長期予後 / HIF / 代謝リプログラミング / エピゲノム変化 / エピゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
近年の麻酔科学の焦点の一つは患者長期予後への影響という視点である。「記憶」という概念と密接に関わる免疫応答、とりわけ抗原提示から抗体産生にいたるB細胞の活性化システムと麻酔の関連性を検証することが本研究の目的である。麻酔薬が酸素代謝とエネルギー代謝を結ぶ転写因子hypoxia-inducible factor 1(HIF-1)の活性調節に深く関与することに鑑み、麻酔が免疫担当細胞に誘導される代謝リプログラミングとそれに続くエピゲノム変化にどのような影響を及ぼすか、マウスモデルを用いて検討する。これらの解析により、麻酔が疾患の長期予後に与える影響を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
麻酔薬が酸素代謝とエネルギー代謝を結ぶ転写因子hypoxia-inducible factor 1(HIF-1)の活性調節に深く関与することに鑑み、麻酔が免疫担当細胞に誘導される代謝リプログラミングとそれに続くエピゲノム変化にどのような影響を及ぼすか、マウスモデルを用いて検討し免疫系という記憶システムに与える麻酔薬の影響を分子レベルで明らかにする事が本研究の目的である。
今年度は以下の研究進捗が得られた。
マクロファージや単球では、炎症性サイトカインによるHIF-1の活性化により、iNOSの発現と活性が誘導され、NOが生成され、過剰に生成すると肝障害が引き起こされることが報告されている。このような、NF-kB-iNOSの経路は免疫細胞の活性制御に重要な役割を果たしている。低酸素誘導因子-プロリン水酸化酵素阻害剤（HIF-PHI）であるRoxadustatはHIF-1依存的にIL-1βが活性化するシグナル伝達経路を抑制する事が判明した。
HIF経路の負の制御因子であるVhlをB細胞特異的に欠損させたマウス（以下、Vhl-BKOマウス）では、脾臓におけるB細胞数が激減する一方、末梢のリンパ節には野生型と同程度にB細胞が存在していた。Vhl-BKOマウスと野生型マウスの骨髄キメラを作製したところ、野生型マウスの骨髄をVhl-BKOマウスに移植した場合にのみ、脾臓B細胞数の激減が誘導されることが明らかとなった。脾臓における異所性のHIF経路活性化がB細胞数の激減をもたらしているものと考えられる。
ゲノム編集の広まりに伴いその利用が増加している、ヒトのモデル生物種であるラットでRNA-Seqデータ解析を適用するために必要なプログラム群の検討を行い、Dockerによる仮想環境上でシステムそのものにそれらをインストールすることなく、複数のサンプルの遺伝子発現値を得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナウイルスの流行により研究の遂行に障害が生じた。
マウスモデルの構築などが当初の計画通りに進行できなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
2022年度は研究計画に沿った進捗を取り戻すべく研究を進めていきたい。
特にマウスモデルの構築を行い、その上で、獲得免疫担当の酸素代謝と機能に麻酔薬が及ぼす影響の検討に注力する。
脾臓に見出されたRFP陽性の非血球系細胞は、脾臓におけるB細胞数の維持に重要な役割を果たすことが強く示唆される。そこで、この細胞の同定・性状解析を進めると共に、当該細胞におけるHIF経路の亢進が脾臓におけるB細胞ホメオスタシスの破綻をもたらす分子機序の解析に取り組む。
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Report
(2 results)
Research Products
(30 results)
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[Journal Article] Resistance to chemical carcinogenesis induction via a dampened inflammatory response in naked mole-rats2022
Author(s)
Oka K, Fujioka S, Kawamura Y, Komohara Y, Chujo T, Sekiguchi K, Yamamura Y, Oiwa Y, Omamiuda-Ishikawa N, Komaki S, Sutoh Y, Sakurai S, Tomizawa K, Bono H, Shimizu A, Araki K, Yamamoto T, Yamada Y, Oshiumi H, Miura K.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 5
Pages: 287-287
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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