Multifaceted pathophysiologic evaluation of sepsis targeting the intestinal microflora and development of novel therapeutic strategies
| Project/Area Number |
20H03782
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
志馬 伸朗 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (00260795)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今井 由美子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ヘルス・メディカル微生物研究センター, 副センター長 (50231163)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 敗血症 / 腸内細菌 / リピドミクス / 脳症 / 多臓器不全 / 腸内細菌叢 / Zonulin / TSPO / 臓器障害 / 消化管 / 免疫 / 臓器不全 / 末梢血単核細胞 / 腸管透過性 / メタボローム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
敗血症は救急集中治療領域の診療対象となる最重要病態である。腸管はそれ自体が敗血症の原因の感染巣となるだけでなく、臓器障害の進行において中心的な役割を果たす。敗血症患者における腸内細菌叢を解析することで、増減している細菌を特定し、その代謝物質を検索すること、さらに腸内細菌叢変化による免疫系・上皮細胞への影響を解析することは、敗血症の病態解明につながる。特定代謝産物による免疫賦活効果や腸管透過性など腸管機能の改善効果を明らかにすることで、腸管細菌叢をターゲットとした敗血症の新規治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ICUに入室した敗血症患者を対象として，臨床情報（敗血症の原因疾患、既往疾患，重症度スコア、使用薬剤，血液マーカー，治療介入や生存期間など）、糞便や血液検体の採取を行い、解析/保管した。
1)血清検体を用いてELISA法で腸管透過性のマーカーの一つである血清zonulin値を測定した。血液培養陽性患者や，死亡患者では，血清zounlin値が低かった。zonulinを分泌する腸管細胞の高度な障害を反映し予後悪化に関連する可能性があり、今後，サンプル数を増やすとともに，血清I-FABPなどの腸管障害のマーカーとの相関を調査する。
2)便検体を用いた16S菌巣解析を完了した。敗血症患者の腸内細菌叢では、Escherichia spp.、Shigella spp.、Enterococcus spp.等特有の菌種の増加を確認した。大腸菌のシングルクローン3献体から、Shiga toxinを検出した。抗菌薬投与とトキシン産生の関連について検討を加えている。
3)スワブ付着便から調整した便懸濁液の移植により無菌マウスに細菌叢の定着は見られることを確認した。今後、目的の菌もしくは目的の菌を含む糞便を移植し、マウス敗血症モデルでの表現型を確認する。
4)CLP（cecal ligation and puncture）による敗血症マウスモデルで、精神・認知障害、行動の長期的障害におけるTSPOの役割を調べた。TSPO遺伝子欠損マウスでは，WTマウスに比べて，死亡率が高く，体重減少が遷延した。また，敗血症回復後の不安様行動，うつ様行動，前肢筋力低下が増悪した。海馬のRNA-seq解析により，C1q補体経路の遺伝子（C1qb，C1qc，Tyrobp）の発現上昇が，不安様行動，うつ様行動や，握力試験での筋力低下と関連した。TSPO knock out＋CLP群はWT＋CLP群に比べて，敗血症導入後4時間後の血清プロゲステロン値が有意に低値であった。今後，TSPOと敗血症侵襲によるステロイド合成との関連を調べる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19流行に伴い、診療患者の変化、面会制限、研究者診療エフォートの増大、テレワーク推進により、臨床患者検体の採取が困難となっていたが、2023年5月の5類移行により、正常回復できるものと見込んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
敗血症における腸内細菌叢の解析プロジェクトとTSPOに標的をおいた敗血症性臓器障害解析の結果をマージして結論に導けるよう追加解析を加える。
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Report
(3 results)
Research Products
(58 results)
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[Journal Article] GENETIC DELETION OF TRANSLOCATOR PROTEIN EXACERBATES POST-SEPSIS SYNDROME WITH ACTIVATION OF THE C1Q PATHWAY IN SEPTIC MOUSE MODEL2023
Author(s)
Kikutani K, Hosokawa K, Giga H, Ota K, Matsumata M, Zhu M, Takemoto H, Ji B, Ohshimo S, Shime N, Aizawa H.
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Journal Title
SHOCK
Volume: 59
Issue: 1
Pages: 82-90
DOI
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] 抗菌薬治療2020
Author(s)
志馬伸朗, 細川 直登, 久保 健児, 伊藤 健太, 近藤 豊, 吉村 旬平, 原 直己, 高橋 希
Organizer
第48回日本救急医学会総会・学術集会
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Invited
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