Glycer-AGEによる網膜神経病態の機序解明と糖尿病網膜症に対する創薬
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20H03837
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
石田 晋 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10245558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 美幸 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (50423752)
神田 敦宏 北海道大学, 医学研究院, 特任講師 (80342707)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
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| Keywords | 糖尿病網膜症 / Glycer-AGE / 網膜神経病態 / Glycol-AGE |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病網膜症は重篤な視機能障害をきたす疾患である。これまでの糖尿病網膜症治療は血管病態を制御することを目的とされてきたが、近年、糖尿病網膜症において「神経病態」が注目されている。糖尿病網膜症では早期から網膜電図の異常などの網膜神経病態が生じる。しかし、糖尿病網膜症における神経保護的治療法は確立されていない。
グルコースおよびフルクトース代謝の中間体であるグリセルアルデヒド由来の終末糖化産物(Glycer-AGE)は、その細胞障害性の強さから糖尿病網膜症を含む様々な疾患への関与が報告されている。本研究では、Glycer-AGEの網膜神経病態への関与について検討をおこない、新規治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病網膜症は重篤な視機能障害をきたす疾患であり、その病態理解は眼科学における重要課題である。これまでの糖尿病網膜症治療はその血管病態を制御することを目的とされてきたが、近年、糖尿病網膜症における「神経病態」が注目されている。しかし、糖尿病網膜症における神経保護的治療法は現在のところ確立されていない。
グリセルアルデヒド由来の終末糖化産物(Glycer-AGE)は、その細胞障害性の強さからToxic AGE(TAGE)とも呼ばれ、糖尿病網膜症を含む様々な疾患での病態形成への関与が報告されている。申請者グループの検討により、このTAGEが糖尿病モデルマウスの視細胞変性に寄与していることが明らかになった。本研究では、TAGEによる網膜神経病態の機序を解明し、さらにTAGEを標的とした創薬開発を行い、糖尿病網膜症の新規治療法開発を目指す。
本研究におけるこれまでの検討により、ヒト培養網膜色素上皮細胞にグリセルアルデヒドを添加してTAGE化反応を誘導し、抗TAGEモノクローナル抗体で免疫沈降をおこなって質量分析に供し、グリセルアルデヒドを添加しないコントロール群と比較することで、網膜色素上皮細胞内でTAGE化される複数のタンパク質を同定している。また、ヒト培養網膜色素上皮細胞にグリセルアルデヒドと牛血清アルブミン(BSA)を反応させて作製したTAGE化BSAを添加し、TAGE負荷が網膜色素上皮細胞機能に及ぼす影響について現在解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の交付申請書に記載した研究計画のうち、網膜・網膜色素上皮におけるTAGE化標的タンパク質の同定はすでに完了し、学術的意義のある結果を得ていることから、おおむね順調に研究は進展していると自己評価するものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度の研究計画としては、以下を予定している。
1. ヒト培養網膜色素上皮細胞にグリセルアルデヒド、あるいはTAGE-BSAを添加して、細胞内のタンパク質のTAGE化および細胞外からのTAGE負荷が網膜色素上皮細胞の機能に及ぼす影響を解析する。
2. TAGEによる細胞・組織機能障害を抑制するため、TAGE特異的中和抗体の作製を行う。すでにマウスモノクローナル抗TAGE抗体の作製は行っており、複数種類の候補となる抗体を獲得できている。今後、さらにin vitroでのスクリーニングを実施し、抗TAGE抗体により上記2.で認められた網膜機 能変化が改善するかを検討する。
3. 糖尿病網膜症患者においてどのような病態形成にTAGEが関与しているかについて検討を行う。病期の異なる糖尿病網膜症患者より血液・眼内液を採取し、TAGE濃度と臨床的全身所見および眼科所見との相関を検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
