分子疫学的コホート研究による遺伝性心血管疾患のリスク層別化・病態解明・治療薬探索
| Project/Area Number |
20H03927
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
藤野 陽 金沢大学, 保健学系, 教授 (40361993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 研至 金沢大学, 保健学系, 准教授 (00422642)
野村 章洋 金沢大学, 附属病院, 特任准教授 (30707542)
高村 雅之 金沢大学, 医学系, 教授 (60362000)
朝野 仁裕 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60527670)
塚本 蔵 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (80589151)
中西 千明 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (80623660)
多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
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| Keywords | 遺伝性心血管疾患 / 拡張型心筋症 / 次世代シークエンサー / iPS由来心筋細胞 / 治療薬探索 / 登録観察研究 / 心血管イベントリスク / 疾患特異的iPS細胞 / 心血管イベント |
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| Outline of Research at the Start |
遺伝性心血管疾患は、心不全や早発性冠動脈疾患の発症に係るため、その対策は喫緊の課題である。本研究では、遺伝性心血管疾患の分子疫学的コホート研究を遂行して、以下の３つの目的を達成する。
（１）遺伝性心血管疾患の登録観察研究を遂行し、臨床的・遺伝学的パラメーターの記録と経過追跡により、心血管イベントリスクを層別化する。
（２）次世代シークエンサーにより迅速かつ広範に遺伝子解析を施行し、変異未検出例において病因遺伝子変異を検出する。
（３）特に重要と考えられる遺伝子変異について、疾患特異的iPS細胞や遺伝子改変ゼブラフィッシュを用いた機能解析を行い、病態解明や新規治療薬探索の足がかりとする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
互いに血縁関係のない149の拡張型心筋症家系において、臨床経過を追跡した。引き続いて次世代シークエンサーにより遺伝学的検査を施行し、１家系において心筋型ミオシン軽鎖キナーゼ（cardiac-specific myosin regulatory light chain kinase, cMLCK）をコードするMYLK3遺伝子の変異c.1915-1 g>t(p.Pro639Valfs*15)を検出した。本遺伝子変異は、健常者200名の400クロモゾームにおいて検出されなかった。cMLCKは心筋細胞にのみ特異的に発現するキナーゼであり、心筋型ミオシン調節軽鎖をリン酸化することで心筋収縮性を生理的に制御することが知られていたが、ヒト心不全への関与は不明だった。そこでcMLCK活性が心不全の病態発症に及ぼす分子機序を解明すること、及び新たな治療標的分子を同定することを目的として、本変異をノックインしたマウスやiPS由来心筋細胞を作製し、心不全病態発症の分子機構を解析した。心筋においてcMLCK活性が低下すると、心筋型ミオシン調節軽鎖のリン酸化が阻害されsuper relax stateと呼ばれる心筋ミオシンII分子の割合が増加して、心筋収縮性が低下することが明らかになった。super relax stateとは、弛緩期の心筋ミオシンII分子のクロスブリッジの状態の１つである。２つのミオシン分子のATP加水分解活性部位とアクチン結合部位が阻害された状態で互いに折り畳まれた状態であるため、張力の発生に関与できない。さらに異なる原因遺伝子変異による重症心不全患者の心筋組織で検討した結果、原因遺伝子によらず、多くの重症心不全患者の心筋組織でcMLCK活性化が低下していることを発見した。結果として、cMLCK活性化剤が多くの重症心不全患者に有効である可能性を明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin2023
Author(s)
Hitsumoto T, Tsukamoto O, Matsuoka K, Li J, Liu L, Kuramoto Y, Higo S, Ogawa S, Fujino N, Yoshida S, Kioka H, Kato H, Hakui H, Saito Y, Okamoto C, Inoue H, Hyejin J, Ueda K, Segawa T, Nishimura S, Asano Y, Asanuma H, Tani A, Imamura R, Komagawa S, Kanai T, Takamura M, Sakata Y, Kitakaze M, Haruta JI, Takashima S.
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Journal Title
Circulation
Volume: -
Issue: 25
Pages: 1902-1918
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mechanisms of fever-induced QT prolongation and torsades de pointes in patients with KCNH2 mutation2023
Author(s)
Usuda K, Hayashi K, Nakajima T, Kurata Y, Cui S, Kusayama T, Tsuda T, Tada H, Kato T, Sakata K, Usui S, Fujino N, Tanaka Y, Kaneko Y, Kurabayashi M, Tange S, Saito T, Ohta K, Yamagishi M, Takamura M
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Journal Title
Europace
Volume: 25
Issue: 6
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impact of Healthy Lifestyle in Patients With Familial Hypercholesterolemia2023
Author(s)
Tada H, Kojima N, Yamagami K, Nomura A, Nohara A, Usui S, Sakata K, Hayashi K, Fujino N, Takamura M, Kawashiri MA
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Journal Title
JACC Asia
Volume: 3
Issue: 1
Pages: 152-160
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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