| Project/Area Number |
20H04110
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
|
|---|
| Research Institution | University of Shizuoka |
|---|
Principal Investigator |
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河田 則文 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30271191)
山口 桃生 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30804819)
濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40333900)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2020: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000)
|
|---|
| Keywords | NASH / 肝星細胞 / 肝線維化 / DIF-1 / 構造活性相関 / 線維化 / 非アルコール性脂肪肝炎 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症及び予後不良には肝線維化が深く関与する。しかし、肝線維化の有効な予防・治療法はない。肝臓に存在する肝星細胞（HSC）は、肝傷害時に活性化されて性質が変化し、コラーゲンを産生・分泌するようになることから、肝線維化の責任細胞と考えられている。現在、肝線維化を治療する薬はないが、活性化されたHSCを静止型へと脱活性化できれば、肝線維化も治療可能であると期待される。
我々は最近、細胞性粘菌由来の低分子物質が活性型HSCを静止型へと脱活性化することを見出した。本研究では、この物質を利用することで、肝線維化を抑制するNASH治療薬の開発を目指した基礎研究を行う。
|
| Outline of Final Research Achievements |
Activation of hepatic stellate cells (HSCs) has been proposed to be responsible for the development of liver fibrosis. Accordingly, the deactivation of activated HSCs (aHSCs) is expected to be a therapeutic target for liver fibrosis. We previously showed that differentiation-inducing factor-1 (DIF-1), a small molecule derived from the cellular slime mold, induces the deactivation of aHSCs. In the present study, we investigated the mechanism involved in the DIF-1-induced deactivation of aHSCs, thereby trying to identify target molecules for the treatment of liver fibrosis. We also performed the analysis of the structure-activity correlation by using DIF-1 as the lead compound. The results obtained in the present study suggest that DIF-1 induces deactivation of aHSCs through inhibiting the Hedgehog signaling. In addition, the structure-activity correlation analysis of DIF-1 derivatives suggests possible structural characteristics required for their deactivation effect on aHSCs.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肥満人口の増加に伴い、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の患者数は年々増加している。しかし、その有効な予防・治療法は、未だに見出されていない。肝星細胞（HSC）は活性化されると、コラーゲンを産生する筋線維芽様細胞へと形質転換することから、活性型HSC（aHSC）は肝線維化の責任細胞と考えられている。本研究では、細胞性粘菌由来物質DIF-1がaHSCを脱活性化させるという我々の知見を基にして、aHSCの脱活性化にHedgehog経路の抑制が関与することを初めて示唆した。また、DIF-1の脱活性化作用に必要な構造的特徴を同定し、NASH治療薬創出に向けた基盤的知見を提供した。
|
