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Exploration of hepatic parenchymal regulatory mechanisms to realize diabetes suppression strategy via coexistence with fat

Research Project

Project/Area Number 20H04112
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionKanazawa Medical University (2021-2022)
Toho University (2020)

Principal Investigator

KUMASHIRO Naoki  金沢医科大学, 医学部, 教授 (20535207)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鴫山 文華  金沢医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70808188)
和久井 紀貴  東邦大学, 医学部, 講師 (20385933)
弘世 貴久  東邦大学, 医学部, 教授 (40384119)
野崎 雄一  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (80468165)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Keywords脂肪肝 / インスリン感受性 / 肝臓体積 / 非アルコール性脂肪肝 / 肝インスリン感受性 / 肝脂肪量 / 除脂肪肝臓体積 / 肝脂肪 / 肝臓実質体積
Outline of Research at the Start

我々は超高齢社会で栄養過剰に適応する方法を考え、“脂肪との共存”という目標を掲げて研究を進めてきた。特に、脂肪肝でインスリン感受性を良好に保つ方法を探究し、ヒトの横断研究で、脂肪組織の良好なインスリン感受性、血中への高分子アディポネクチンとミトコンドリアクエン酸回路代謝物の高濃度な存在、肝実質体積を正常に保つことの重要性を示した。
本研究では、肝実質の調節機構について、MRIによる肝臓体積・肝生検病理組織・遺伝子発現・血中バイオマーカー・臓器連関などから多角的に検討する。ヒトの縦断研究とマウスでの介入研究により脂肪との共存を可能にする因子を同定し、高齢者に適した糖尿病抑制策の確立を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We conducted a comprehensive longitudinal analysis of the characteristics of patients who had non-alcoholic fatty liver but preserved hepatic insulin sensitivity for more than one year, and found that among various factors, insulin sensitivity of adipose tissue was the most important for the preservation of hepatic insulin sensitivity.
Furthermore, since lean hepatic volume was suggested to be strongly related to hepatic insulin sensitivity, we searched for genes associated with both lean hepatic volume and hepatic insulin sensitivity using liver biopsy samples. As a result, Rho family GTPase2 gene emerged as a strong candidate. We then obtained its knockout mice newly generated in the laboratory of Gunma University and started phenotypic analysis after passaging to F3. In 2022, we reported some of the results at the Japan Endocrine Society meeting.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果では、脂肪肝において肝インスリン感受性を保持する(脂肪との共存を実現する)ために重要な因子として、脂肪組織のインスリン感受性を保持すること(脂肪の質を考えること)の重要性や、蓄積する脂肪を受け止める肝臓実質の調節が重要であることを提唱した。
本研究は肝臓への脂肪蓄積そのものに着目してきた従来の学術体系に大きな変革をもたらし、今後Rho family GTPase2遺伝子についてマウスでの介入研究を進めることで、減量が困難で肥満が深刻な問題となっている社会において、ブレークスルーをもたらしうる大きな意義のある研究である。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Empagliflozin versus sitagliptin for ameliorating intrahepatic lipid content and tissue‐specific insulin sensitivity in patients with early‐stage type 2 diabetes with non‐alcoholic fatty liver disease: A prospective randomized study2023

    • Author(s)
      Hiruma Shigenori、Shigiyama Fumika、Kumashiro Naoki
    • Journal Title

      Diabetes, Obesity and Metabolism

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1576-1588

    • DOI

      10.1111/dom.15006

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Simplification of complex insulin regimens using canagliflozin or liraglutide in patients with well‐controlled type 2 diabetes: A 24‐week randomized controlled trial2021

    • Author(s)
      Ando Yasuyo、Shigiyama Fumika、Hirose Takahisa、Kumashiro Naoki
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 12 Issue: 10 Pages: 1816-1826

    • DOI

      10.1111/jdi.13533

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Changes in subjective sleep quality in patients with type 2 diabetes who did not use Sleep agents: a cross-sectional study according to age and clinical background2021

    • Author(s)
      Yoshikawa Fukumi、Kumashiro Naoki、Shigiyama Fumika、Miyagi Masahiko、Ando Yasuyo、Uchino Hiroshi、Hirose Takahisa
    • Journal Title

      Diabetology International

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 142-147

    • DOI

      10.1007/s13340-021-00516-3

    • NAID

      40022802881

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A prospective randomized study comparing effects of empagliflozin to sitagliptin on cardiac fat accumulation, cardiac function, and cardiac metabolism in patients with early-stage type 2 diabetes: the ASSET study2021

    • Author(s)
      Hiruma S, Shigiyama F, Hisatake S, Mizumura S, Shiraga N, Hori M, Ikeda T, Hirose T, Kumashiro N
    • Journal Title

      Cardiovascular Diabetology

      Volume: 20 Issue: 1 Pages: 32-32

    • DOI

      10.1186/s12933-021-01228-3

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 脂肪との共存を実現する肝インスリン感受性保持機構の追究2020

    • Author(s)
      熊代尚記, 鴫山文華, 五十嵐弘之, 蛭間重典, 弘世貴久
    • Journal Title

      糖尿病合併症

      Volume: 34 Pages: 186-193

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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪肝・インスリン抵抗性に対するRho family GTPase2抑制効果の検討2022

    • Author(s)
      鴫山文華, 小林瑠璃, 中村直美, 渕上彩子, 弘世貴久, 熊代尚記
    • Organizer
      第95回日本内分泌学会学術総会
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  • [Presentation] 異所性脂肪蓄積と組織特異的インスリン感受性に着目したNAFLD合併早期2型糖尿病の治療戦略2022

    • Author(s)
      蛭間重典, 鴫山文華, 和久井紀貴, 渕上彩子, 白神伸之, 堀正明, 田村好史, 綿田裕孝, 弘世貴久, 熊代尚記
    • Organizer
      第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
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  • [Presentation] 異所性脂肪蓄積と組織特異的インスリン感受性に着目したNAFLD合併早期2型糖尿病の治療戦略(柳瀬武司奨学基金受賞講演)2022

    • Author(s)
      蛭間重典, 鴫山文華, 和久井紀貴, 渕上彩子, 白神伸之, 堀 正明, 田村好史, 綿田裕孝, 弘世貴久, 熊代尚記
    • Organizer
      第160回東邦医学会例会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 減量困難な状況から生まれた,脂肪との共存の追究(特別講演)2022

    • Author(s)
      熊代尚記
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      金沢医科大学医学会第57回学術集会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 日本人非アルコール性脂肪肝における肝インスリン感受性規定因子の探索2022

    • Author(s)
      鴫山文華, 蛭間重典, 熊代尚記
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      第43回日本肥満学会・第40回日本肥満症治療学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪肝における肝インスリン感受性保持機構の追究(シンポジウム)2022

    • Author(s)
      熊代尚記
    • Organizer
      第43回日本肥満学会・第40回日本肥満症治療学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 脂肪肝とインスリン感受性研究の17年間を振り返って2021

    • Author(s)
      熊代尚記
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
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      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 異所性脂肪蓄積とインスリン抵抗性に対するSGLT2阻害薬とDPP4阻害薬の効果の比較検討(大学院生研究発表)2020

    • Author(s)
      蛭間重典、弘世貴久
    • Organizer
      第74回東邦医学会総会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 日本人NAFLDの網羅的解析による新規の肝インスリン感受性規定因子、徐脂肪肝臓体積の同定2020

    • Author(s)
      鴫山文華、熊代尚記、蛭間重典、渕上彩子、弘世貴久
    • Organizer
      第21回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 日本人NAFLDの網羅的解析による新規の肝インスリン感受性規定因子、徐脂肪肝臓体積の同定2020

    • Author(s)
      鴫山文華、五十嵐弘之、蛭間重典、弘世貴久、熊代尚記
    • Organizer
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Impact of hepatic elovl3 on sleep deprivation induced hepatic steatosis and glucose intolerance2020

    • Author(s)
      Shigiyama F, Fuchigami A, Hirose T, Kumashiro N
    • Organizer
      56th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comparison of empagliflozin and sitagliptin on ectopic fat accumulation and tissue-specific insulin sensitivity2020

    • Author(s)
      Hiruma S, Shigiyama F, Hisatake S, Mizumura S, Shiraga N, Hori M, Ikeda T, Hirose T, Kumashiro N
    • Organizer
      80th American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA)
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      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学

    • URL

      http://www.kanazawa-med.ac.jp/~endocrin/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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