組織幹細胞に着目したフルクトース過剰摂取の次世代への影響：DOHaD説の検証

• Project/Area Number: 20H04134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 山田 宏哉 藤田医科大学, 医学部, 講師 (80610352)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宗綱 栄二 藤田医科大学, 医学部, 助教 (30600431)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2022: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2021: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: DOHaD / エピジェネティクス / 幹細胞 / 栄養 / オルガノイド / 未分化細胞 / 次世代 / 胎児 / メタボリックメモリー

Outline of Research at the Start

「健康や疾患の素因は胎児期における栄養状態によって形成される」という新しい概念であるDOHaD（Developmental Origin of Health & Disease）説が提唱され、妊娠期の栄養状態が世代を超え、その子どもの将来にも大きく影響を及ぼすことが注目されている。
本研究は組織幹細胞に焦点を当てた新しいアプローチにより、次世代への悪影響を解き明かすことを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

健康や疾患の素因は胎児期における栄養状態によって形成される」という新しい概念であるDOHaD（Developmental Origin of Health & Disease）説が提唱され、妊娠期の栄養状態が世代を超え、その子どもの将来にも大きく影響を及ぼすことが注目されている。申請者らは誰しもが日常的に摂取する天然甘味料であるフルクトース（果糖やコーンシロップ）に着目してDOHaD研究を進めている。これまでに、フルクトース過剰摂取の母ラットから生まれた仔は成長するに従って、代謝異常や認知機能低下などの悪影響を及ぼすことを明らかにしてきたが、未だにメカニズムは不明である。本研究の目的は『母体のフルクトース過剰摂取が次世代へ及ぼす影響』を組織幹細胞に着目して解き明かし、認知機能低下や代謝異常との関連を理解することである。本研究にて異常な組織幹細胞の存在を証明し、その性質を明らかにする。本年度は昨年度と同様に下記の実験を中心に進めた。
・モデル動物における組織幹細胞の解析
フルクトースを摂取した母獣の仔を対象として、胎児期から発症時までの仔を継時的に解析対象とする。母獣フルクトース摂取により異常幹細胞が発生することを明らかにする。この実験を通じ仔の疾患発症の原因が異常組織幹細胞であることを証明する。仔組織での幹細胞の遺伝子発現やエピゲノム異常、分化・増殖能をはじめとした幹細胞性の基本的性質を評価を試みた。
・in vitroでの幹細胞分化能の評価方法の検討
in vitroで組織幹細胞を使用して、性質を評価する方法の確立を試みる。この評価方法を利用して、組織中の組織幹細胞を解析した。
１２．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画どおり進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

本年度もこれまでのと同様に下記の実験を中心に進める。
・モデル動物における組織幹細胞の解析
フルクトースを摂取した母獣の仔を対象として、胎児期から発症時までの仔を継時的に解析対象とする。この実験を通じ仔の疾患発症の原因が異常組織幹細胞であることを証明する。昨年度までに仔組織での幹細胞の遺伝子発現やエピゲノム異常、一部のフェノタイプを解析した。今後、これらデータを検証し、組織中の異常な幹細胞の存在を証明する。
・in vitroでの幹細胞分化能の評価
2022年度に確立した培養評価法を用いて、組織幹細胞の性質を評価する。特に、分化・増殖能やストレス耐性などに焦点をあてた解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] High-fructose corn syrup intake increases hepatic mitochondrial DNA copy number and methylation in adolescent rats (2023)
  • Author(s): Mizuno Genki、Yamada Hiroya、Munetsuna Eiji、Ando Yoshitaka、Teshigawara Atsushi、Ito Manaka、Kageyama Itsuki、Nouchi Yuki、Wakasugi Takuya、Sakakibara Tomohide、Yamazaki Mirai、Ishikawa Hiroaki、Suzuki Koji、Hashimoto Shuji、Ohashi Koji
  • Journal Title: Nutrition Research Volume: 110 Pages: 57-65
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2022.12.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of High-Fructose Corn Syrup Intake on Glucocorticoid Metabolism in Rats During Childhood, Adolescence and Adulthood (2022)
  • Author(s): Nouchi Yuki、Munetsuna Eiji、Yamada Hiroya、Yamazaki Mirai、Ando Yoshitaka、Mizuno Genki、Fujii Ryosuke、Kageyama Itsuki、Wakasugi Takuya、Sakakibara Tomohide、Teshigawara Atsushi、Ishikawa Hiroaki、Shimono Yohei、Suzuki Koji、Hashimoto Shuji、Ohashi Koji
  • Journal Title: Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes Volume: 130 Issue: 12 Pages: 814-820
  • DOI: 10.1055/a-1936-3310
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential effects of excess high-fructose corn syrup on the DNA methylation of hippocampal neurotrophic factor in childhood and adolescence (2022)
  • Author(s): Kageyama Itsuki、Yamada Hiroya、Munetsuna Eiji、Yamazaki Mirai、Ando Yoshitaka、Mizuno Genki、Fujii Ryosuke、Nouchi Yuki、Wakasugi Takuya、Sakakibara Tomohide、Teshigawara Atsushi、Ishikawa Hiroaki、Shimono Yohei、Suzuki Koji、Hashimoto Shuji、Ohashi Koji
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 6 Pages: e0270144-e0270144
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-fructose corn syrup intake has stronger effects on the transcription level of hepatic lipid metabolism-related genes, via DNA methylation modification, in childhood and adolescence than in other generations (2022)
  • Author(s): Mizuno Genki、Yamada Hiroya、Munetsuna Eiji、Ando Yoshitaka、Teshigawara Atsushi、Ito Manaka、Kageyama Itsuki、Nouchi Yuki、Wakasugi Takuya、Sakakibara Tomohide、Yamazaki Mirai、Fujii Ryosuke、Ishikawa Hiroaki、Suzuki Koji、Hashimoto Shuji、Ohashi Koji
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 301 Pages: 120638-120638
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120638
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Maternal high-fructose corn syrup consumption causes insulin resistance and hyperlipidemia in offspring via DNA methylation of the Pparα promoter region (2022)
  • Author(s): Ando Y, Yamada H, Munetsuna E, Yamazaki M, Kageyama I, Teshigawara A, Nouchi Y, Fujii R, Mizuno G, Sadamoto N, Ishikawa H, Suzuki K, Hashimoto S, Ohashi K.
  • Journal Title: J Nutr Biochem. Volume: . Pages: 108951-108951
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.108951
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal fructose intake predisposes rat offspring to metabolic disorders via abnormal hepatic programming (2021)
  • Author(s): Munetsuna E, Yamada H, Yamazaki M, Ando Y, Mizuno G, Hattori Y, Kageyama I, Teshigawara A, Nouchi Y, Ishikawa H, Fujii R, Ohta Y, Suzuki K, Shimono Y, Ohashi K, Hashimoto S.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: . Issue: 12
  • DOI: 10.1096/fj.202101276r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal fructose consumption downregulates hippocampal catalase expression via DNA methylation in rat offspring (2021)
  • Author(s): Mizuno G, Munetsuna E, Yamada H, Yamazaki M, Ando Y, Hattori Y, Kageyama I, Teshigawara A, Nouchi Y, Fujii R, Ishikawa H, Suzuki K, Hashimoto S, Ohashi K, Shimono Y.
  • Journal Title: Nutr Res. Volume: 92 Pages: 40-48
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2021.06.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal fructose consumption down-regulates Lxra expression via miR-206-mediated regulation. (2020)
  • Author(s): Yamazaki M, Munetsuna E, Yamada H, Ando Y, Mizuno G, Fujii R, Nouchi Y, Kageyama I, Teshigawara A, Ishikawa H, Suzuki K, Shimono Y, Hashimoto S, Ohashi K.
  • Journal Title: J Nutr Biochem Volume: 14 Pages: 108386-108386
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108386
  • Peer Reviewed
• [Presentation] フルクトース過剰摂取モデルラットの肝オルガノイド作成と評価 (2023)
  • Author(s): 市川 勇斗、山田 宏哉、宗綱 栄二、安藤 嘉崇、景山 斎、野内 佑起、池谷 美幸、波田 薫平、山崎 未来、水野 元貴、 石川 浩章、鈴木 康司、大橋 鉱二
  • Organizer: 第93回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] 妊娠前のメチル水銀が次世代の中枢神経系に与える影響 (2023)
  • Author(s): 伊藤愛佳、山田 宏哉、宗綱 栄二、安藤 嘉崇、若杉 拓哉、景山 斎、大城 雅貴、波田 薫平、山崎 未来、水野 元貴、石川 浩章、鈴木 康司、大橋 鉱二
  • Organizer: 第93回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] 妊娠期のフルクトース過剰摂取が胎仔の海馬神経幹細胞に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 景山 斎、山田 宏哉、宗綱 栄二、大城 雅貴 、若杉 拓哉、伊藤 愛佳、 野内 佑起 、安藤 嘉崇、山崎 未来、水野 元貴 、石川 浩章、鈴木 康司 、大橋 鉱二
  • Organizer: 第9回日本DOHaD学会
• [Presentation] 妊娠授乳期のHigh Fructose Corn Syrup過剰摂取が次世代の肝前駆細胞に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 池谷 美幸, 山田 宏哉, 宗綱 栄二, 勅使川原 篤志, 安藤 嘉崇, 景山 斎, 野内 佑起, 市川 勇斗, 山崎 未来, 水野 元貴, 石川 浩章, 鈴木 康司, 大橋 鉱二
  • Organizer: 第9回日本DOHaD学会
• [Presentation] 成長期および成人期のフルクトース過剰摂取が海馬神経栄養因子の発現に及ぼす影響. (2021)
  • Author(s): 景山 斎, 宗綱栄二, 山田宏哉, 山崎未来, 安藤嘉崇, 水野元貴, 野内佑起, 勅使川原篤志, 若杉拓哉, 榊原知秀, 石川浩章, 鈴木康司, 大橋鉱二.
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 濃度メチル水銀がラット胎仔神経幹細胞の分化能に及ぼす影響. (2021)
  • Author(s): 若杉拓哉, 宗綱栄二, 山田宏哉, 山崎未来, 安藤嘉崇, 水野元貴, 景山 斎, 野内佑起, 勅使川原篤志, 榊原知秀, 石川浩章, 大橋鉱二.
  • Organizer: 第94回日本生化学会
• [Presentation] 妊娠・授乳期のHFCS過剰摂取が次世代のコルチコステロンの分解経路に及ぼす影響の解析. (2021)
  • Author(s): 野内佑起, 宗綱栄二, 山田宏哉, 安藤嘉崇, 山崎未来, 水野元貴, 景山 斎, 勅使川原篤志, 榊原知秀, 若杉拓哉, 石川浩章, 鈴木康司, 大橋鉱二.
  • Organizer: 第10回日本DOHaD学会学術集会
• [Presentation] 末梢血におけるHypoxia inducible factor 3A 遺伝子の DNA メチル化率と 脂質異常症 との関連. (2021)
  • Author(s): 水野元貴, 山田宏哉, 宗綱栄二, 山崎未来, 安藤嘉崇, 藤井 亮輔, 坪井良樹, 石川浩章, 大橋鉱二, 鈴木康司.
  • Organizer: 第68回日本臨床検査医学会学術集会