Development of novel cancer treatment to overcome acquired resistance mechanisms in synthetic lethal therapy targeting DNA repair
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20H04333
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63020:Radiation influence-related
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| Research Institution | Juntendo University (2021-2022)
Tokyo Medical and Dental University (2020) |
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Principal Investigator |
Sunada Shigeaki 順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 特任助教 (70807677)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下川 卓志 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 物理工学部, グループリーダー (20608137)
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | 化合物スクリーニング / DNA二本鎖切断 / 化合物併用 / 相乗的抗腫瘍効果 / トポイソメラーゼII阻害剤 / ステロイド / PARP阻害剤 / Tioxolone / 合成致死 / エトポシド / 化学療法抵抗性 / 多剤併用 / 相乗効果 / DNA損傷修復 / 既存薬再開発 |
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| Outline of Research at the Start |
DNA修復機能に異常を有するがん細胞は、DNA損傷型抗がん剤に特異的な感受性を示す（合成致死療法）。しかし、がんの進化により薬剤耐性機構を獲得し、再発や転移を引き起こすことは、臨床上の憂慮すべき問題である。そこで我々は、抵抗性を獲得したがんを克服する治療法開発を目的に、PARP阻害剤と併用することで、がん細胞の感受性を亢進（増感）させる新たな低分子化合物（増感剤）を探索するシステムを開発した。本研究において、増感剤候補化合物を探索、詳細に解析することで、治療耐性を獲得した難治性がんを対象とした新たな治療法の開発基盤を形成する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In order to develop treatments to overcome the diverse mechanisms of acquired resistance found in cancer chemotherapy, we have explored the combination methods of compounds that exhibit synergistic anti-tumor effects. Our screening analysis based on cell proliferation and DNA damage formation identified Tioxolone (TIO) as a combination candidate for PARP inhibitors and Medroxyprogesterone Acetate (MPA) as a combination candidate for etoposide, respectively. Both combination methods caused synergistic anti-tumor effects through a pathway independent of DNA double-strand break (DSB) repair, and are expected to lead to the development of novel combination therapies that differ from conventional methods.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
DNA損傷を指標とした化合物スクリーニングは、化合物の多様性や標的を絞り込まない点で、未知のDNA損傷修復制御因子の探索に貢献し得る。例として、本研究で見出したETPとMPA併用による相乗効果の作用機序は、従来の機能ゲノミクススクリーニングでは見出すことが困難な現象であり、新たな戦略による治療法開発の展開が期待される。当該研究基盤をもとに探索研究を推し進めることで、多様かつ革新的なDNA損傷修復制御因子の発見が期待される。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
