Analyses of molecular mechanisms of DNA damage tolerance in human cells
Project/Area Number |
20H04335
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 63020:Radiation influence-related
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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Keywords | DNA損傷 / DNA損傷トレランス / 損傷乗り越えDNA複製 / RFWD3 / PCNA / ユビキチン / ユビキチン化 / DNAポリメラーゼ・イータ / 損傷乗り越えDNA合成 |
Outline of Research at the Start |
細胞は、ゲノム上に未修復のDNA損傷を残したまま、DNA複製を継続・完了する、DNA損傷トレランスと総称される機構を備えている。ヒト細胞における主要な経路は、DNAポリメラーゼ・イータによる損傷乗り越えDNA合成(TLS: translesion synthesis)であり、その制御機構の解析を行う。DNA損傷トレランスは、DNA複製因子PCNAのモノ‐及びポリ‐ユビキチン化によって制御されるが、さらに、PCNAホモ3量体中の複数の分子が同時に修飾を受けるマルチ‐ユビキチン化により活性化される新経路を見出している。本計画では、この新経路に関わる分子を同定しその機能を解析する。
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Outline of Final Research Achievements |
We demonstrated that cells have mechanisms to tolerate for illudin S-induced DNA lesions. Importantly, the tolerance required PCNA ubiquitination but independently of DNA polymerase eta. We found that DNA polymerase kappa and RFWD3 play crucial roles independently to each other, but both dependently on PCNA ubiquitination. We published "RFWD3 and translesion DNA polymerases contribute to PCNA modification-dependent DNA damage tolerance".
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
DNA 損傷トレランスはゲノム安定性の維持に重要なメカニズムである。一方で、DNA損傷による DNA 複製阻害を引き起こすことで細胞死を誘導する、シスプラチンのような抗がん剤に対しては、耐性に寄与するという側面があり、がん細胞の増殖に寄与する。従って、RFWD3 の DNA 損傷トレランスにおける詳細な機能を解析するとともに損傷乗り越えDNA合成との連携機構などを解明することにより、ゲノム安定性を維持するしくみだけなく、がん細胞の抗がん剤耐性のメカニズムの解明及びその克服法や、新たな抗がん戦略の構築につながることが期待される。
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Report
(4 results)
Research Products
(29 results)
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[Presentation] Responses of human DNA polymerases and AP endonucleases to HMCES- and thiazolidine-DNA adducts.2023
Author(s)
Masuda, Y., Sugimoto, Y., Iwai, S., Miyake, Y., Kanao, R., Masutani, C.
Organizer
The 19th Ataxia-Telangiectasia workshop (ATW2023)
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Responses of DNA polymerases and AP endonucleases to thiazolidine-DNA adducts in humans.2022
Author(s)
Masuda, Y., Sugimoto, Y., Iwai, S., Miyake, Y., Kanao, R., Masutani, C.
Organizer
7th US-EU Conference on Endogenous DNA Damage and Repair
Related Report
Int'l Joint Research
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