超分子を用いた腫瘍随伴マクロファージのリプログラミングと腫瘍成育微小環境の破壊

• Project/Area Number: 20H04527
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 90120:Biomaterials-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 田村 篤志 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (80631150)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 清雄 日本医科大学, 医学部, 講師 (00368292)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2020: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: ポリロタキサン / シクロデキストリン / 癌免疫 / コレステロール / マクロファージ / がん免疫

Outline of Research at the Start

がん免疫療法は臨床的に優れたがんの治療効果を示すが、奏効率は30%程度と低いことが課題である。PD-1/PD-L1などの免疫回避機構以外にも、がん周辺環境が免疫回避にとって重要だと考えられている。本研究では、がん免疫の抑制やがん生育環境の構築を通じてがんの増殖に有利な環境を作ることに寄与している腫瘍随伴マクロファージ（TAM）に着目し、TAMの代謝に介入することで細胞機能のリプログラミングやがん免疫療法の治療効果増強が可能か検討する。具体的には、コレステロールに作用することが可能なシクロデキストリン含有ポリロタキサンを用いて、コレステロール代謝の調節とTAMの機能の変化について検討する。

Outline of Annual Research Achievements

がん免疫療法は臨床的に優れたがんの治療効果を示すが、奏効率が30%程度と低いことが課題である。PD-1/PD-L1などの免疫回避機構以外にも、がん周辺環境が免疫回避にとって重要だと考えられている。本研究では、がん免疫の抑制やがん生育環境の構築を通じてがんの増殖に有利な環境を作ることに寄与している腫瘍随伴マクロファージ（TAM）に着目し、TAMの代謝に介入することで細胞機能のリプログラミングやがん免疫療法の治療効果増強が可能か検討する。本研究課題では、細胞内のコレステロール代謝に介入することが可能なシクロデキストリン含有ポリロタキサンを用いて、コレステロール代謝の調節とTAMの機能の変化について検討する。
2022年度の研究では前年度までに合成法を確立したペプチド修飾ポリロタキサンの機能評価、および担癌モデルマウスに対する抗がん作用の評価を行った。オリゴエチレングリコールを化学修飾し水溶化したポリロタキサンのみを投与した場合には抗がん作用は高用量でも確認されなかった。同様に、細胞障害性を有するメチル化ポリロタキサンも担癌モデルマウスに抗がん作用は示さなかった。しかしながら、がん細胞を標的とするペプチドを修飾したメチル化ポリロタキサンは腫瘍の増大を効果的に抑制することを見出した。腫瘍へのポリロタキサンの集積量を定量した結、ペプチドの修飾によって有意に腫瘍組織への集積量が増加することが明らかになった。本結果は、がん組織に対する標的指向性をポリロタキサンに賦与する必要があることを示唆している。また、ペプチドを修飾したメチル化シクロデキストリンは抗腫瘍作用や腫瘍集積性がポリロタキサンと比較すると低かったことより、ポリロタキサン構造を用いることが重要である。今後は、抗腫瘍効果の作用機序等について詳細な評価を実施する。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Intracellular cholesterol-directed therapeutic approaches based on β-cyclodextrin-containing polyrotaxanes (2021)
  • Author(s): 田村篤志
  • Journal Title: Drug Delivery System Volume: 36 Issue: 4 Pages: 293-299
  • DOI: 10.2745/dds.36.293
  • NAID: 130008134405
  • ISSN: 0913-5006, 1881-2732
  • Year and Date: 2021-09-25
  • Open Access
• [Journal Article] Terminal Structure of Triethylene Glycol-Tethered Chains on β-Cyclodextrin-Threaded Polyrotaxanes Dominates Temperature Responsivity and Biointeractions (2021)
  • Author(s): Ohashi Moe、Tamura Atsushi、Yui Nobuhiko
  • Journal Title: Langmuir Volume: 37 Issue: 37 Pages: 11102-11114
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.1c01894
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Weakly acidic carboxy group-grafted β-cyclodextrin-threaded acid-degradable polyrotaxanes for modulating protein interaction and cellular internalization (2021)
  • Author(s): Zhang Shunyao、Tamura Atsushi、Yui Nobuhiko
  • Journal Title: Science and Technology of Advanced Materials Volume: 22 Issue: 1 Pages: 494-510
  • DOI: 10.1080/14686996.2021.1935315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Influence of terminal structure of triethylene glycol-modified polyrotaxanes on their physicochemical properties and biomaterials functions (2022)
  • Author(s): Moe Ohashi, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • Organizer: SFB/JSB Hawaii Joint Symosium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] コレステロール代謝変容を標的としたポリロタキサンの医薬応用 (2021)
  • Author(s): 田村篤志
  • Organizer: CEMS Topical Meeting Online
  • Invited
• [Presentation] 細胞内コレステロールを標的としたシクロデキストリン含有ポリロタキサンによる疾患治療 (2021)
  • Author(s): 田村篤志
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] pH応答性アニオン性ポリロタキサンの医薬機能における官能基組成の影響 (2021)
  • Author(s): Shunyao Zhang, 田村篤志, 由井伸
  • Organizer: 第50回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] 細胞内コレステロールへ作用するβ-CD含有ポリロタキサンを用いた破骨細胞分化の抑制 (2021)
  • Author(s): Hongfei Zhu, 田村篤志, 寺内正彦, 依田哲也, 由井伸彦
  • Organizer: 第37回シクロデキストリンシンポジウム
• [Presentation] アルキルスペーサー長の異なるカルボキシ化β-CDポリロタキサンの調製と細胞取り込み効率の評価 (2021)
  • Author(s): Shunyao Zhang, 田村篤志, 由井伸
  • Organizer: 第37回シクロデキストリンシンポジウム
• [Presentation] Carboxyalkyl carbamate group-modified β-cyclodextrin polyrotaxane with different alkyl spacer lengths for modulating cellular internalization. (2021)
  • Author(s): Shunyao Zhang, Atsushi Tamura, Nobuhiko Yui
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of the Japanese Society for Biomaterials and the 8th Asian Biomaterials Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] トリエチレングリコール修飾ポリロタキサンと生体分子間の相互作用における末端構造の影響. (2021)
  • Author(s): 大橋 萌, 田村篤志, 由井伸彦.
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of the Japanese Society for Biomaterials and the 8th Asian Biomaterials Congress