Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis
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20H04540
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 90120:Biomaterials-related
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| Research Institution | Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
有馬 英俊 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (50260964)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 茂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20322307)
北岸 宏亮 同志社大学, 理工学部, 教授 (60448090)
山吉 麻子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)
斉藤 貴志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90360552)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
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| Keywords | ドラッグデリバリーシステム / アルツハイマー病 / デンドリマー / シクロデキストリン / 結合体 / 多段階作用 / 脳移行 / siRNA / ゲノム編集 / 脳アミロイドーシス / 血液脳関門 / siRNA複合体 / アミロイドβペプチド / コレステロール / マルチステップ作用 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではアルツハイマー病（AD）の原因遺伝子の一つであるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化といった５つの危険因子を多段階かつ同時に抑制できる化合物にBBB透過ペプチドを修飾した化合物（BPP-CDE）を新たに構築し、それらの化学的・物理的性質、モデル細胞を用いたBBB透過性、培養細胞系における有効性・安全性研究に加えて、健常マウスおよびADマウスに静脈内投与後のアミロイドーシス抑制効果、体内動態、脳内分布及び安全性等を検討し、ADに対する「夢の治療薬」の開発のためのシーズ薬としての可能性を3年間で明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、アルツハイマー病（AD）の原因遺伝子であるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化といった5つの危険因子を多段階かつ同時に抑制する化合物の開発を目指した。この目標を達成するために、血液脳関門（BBB）透過リガンドの探索、このリガンドを結合したPAMAMデンドリマー/シクロデキストリン結合体（BPP-CDE）の構築、その結合体の化学的・物理的性質の評価、BBB透過性及び有効性・安全性に関する研究、さらに健常マウスおよびADマウスにおけるアミロイドーシス抑制効果の検討を計画した。2023年度は、新型コロナウイルス感染拡大防止対策の影響を受けつつも、まず、BBB透過性リガンドのスクリーニングを行い、8種のペプチドの中でアポリポプロテインE模倣二量体ペプチド（ApoEdp）が最も高い透過性を示すことを見出した。次に、ApoEdp修飾CDE結合体の調製を試みたが、結合体の構築は困難であった。代替案として、既知のBBB透過リガンドであるラクトースを結合したBPP-CDEを調製し、構造解析や物理化学的性質の評価を行ったのち、培養細胞を用いた透過実験を行ったが、報告に値する成果は得られなかった。本年度の成果としては、まずBBB透過性リガンドとしてApoEdpの有望性を確認した点が挙げられる。これは今後のリガンド修飾技術の開発に重要な知見となる。一方で、ApoEdp修飾CDE結合体の構築には困難が伴い、既存のリガンドであるラクトースを用いたBPP-CDEの調製と評価を行ったものの、有効な透過性や治療効果を示す結果には至らなかった。今後は、ApoEdp修飾CDE結合体の合成法の改良やさらなる実験計画の見直し等を行うことにより、効果的なBBB透過性、治療効果及び安全性を有する新規AD治療システムの構築を目指す予定である。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
