| Project/Area Number |
20H05627
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
本田 賢也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60334231)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺嶋 秀騎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 客員研究員 (60912897)
Li Youxian 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (20840185)
成島 聖子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (80578336)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥640,770,000 (Direct Cost: ¥492,900,000、Indirect Cost: ¥147,870,000)
Fiscal Year 2024: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥130,000,000 (Direct Cost: ¥100,000,000、Indirect Cost: ¥30,000,000)
Fiscal Year 2022: ¥130,000,000 (Direct Cost: ¥100,000,000、Indirect Cost: ¥30,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥130,000,000 (Direct Cost: ¥100,000,000、Indirect Cost: ¥30,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥55,770,000 (Direct Cost: ¥42,900,000、Indirect Cost: ¥12,870,000)
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| Keywords | 常在細菌 / 抗生物質耐性 / ワクチン / 大腸がん / 代謝疾患 / 腸内細菌 / 抗生物質耐性菌 / 百寿 / 常在細 / 多剤耐性菌 / がん |
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| Outline of Research at the Start |
細菌培養とノトバイオート技術を組み合わせ、常在細菌叢と宿主のより詳細な「因果関係」の理解を進め、エフェクターとなる菌株コンソーシアムを分離選択する。特に1.免疫疾患・ワクチン、2.多剤耐性菌感染、3.代謝疾患、4.がん、5.健康長寿、に焦点をあてて、細菌叢のなかでどの細菌メンバーが、宿主に影響を与えるのかを明らかにする。更に6.マイクロバイオーム基盤技術の開発も進める。長期的にはマイクロバイオームの制御による予防・治療技術を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.免疫疾患・ワクチン、2.多剤耐性菌感染、3.代謝疾患、4.がん、5.健康長寿、に影響する常在細菌を探索した。まず、1. Paraprevotella claraが、トリプシンや TMPRSS2の分解を介してマウスコロナウイルスの腸管感染を阻害することを見いだした。P. claraのトリプシン分解遺伝子はCOVID19感染症における腸炎発症と逆相関していることを見いだした。2. 抗生物質耐性菌を除去できる有益な細菌種を探索し、ヒト便から18種類のFirmicutesを中心とした菌株の組み合わせが、クレブシェラ株だけではなく、接着浸潤性大腸菌などに対しても腸管からの除去効果を発揮することを見いだした。更にそのメカニズムとしてグルコン酸代謝が関わることを明らかにした。3. 代謝疾患を改善する細菌種を探索し、低タンパク食が、白色脂肪組織において、腸内細菌依存的にBeige細胞を強力に誘導することを見出した。健常者にFDG-PET行って、FDGの集積が確認された1名の便から単離した4菌株にBeige細胞誘導を促進する作用があることがわかった。4. 大腸がんに影響する細菌種うを探索し、 APCf/f x KrasLSL-G12D x Tp53f/f x Cdx2-CreERT2マウス (AKTCマウス)が腸内細菌依存的に大腸腫瘍を発症すること、更に、大腸がん切除標本上皮から単離した 14菌株にAKTCマウスにおける大腸腫瘍発症作用があることが分かった。5. 百寿者の便サンプルからテストステロンを代謝する細菌を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 免疫疾患・ワクチンを増強する細菌の探索：Paraprevotella claraが、トリプシンやTMPRSS2の分解を介してマウスコロナウイルスの腸管感染を阻害することがわかった。これらを臨床応用するため、GMPレベルで凍結乾燥菌株の作製を推進した。
2. 抗生物質耐性菌を除去できる有益な細菌種の同定：ヒト便から18種類のFirmicutesを中心とした菌株の組み合わせが、クレブシェラ株だけではなく、接着浸潤性大腸菌などに対しても腸管からの除去効果を発揮すること、そしてそのメカニズムがグルコン酸代謝によることを明らかにした。
3. 代謝疾患を改善する細菌種の同定：低タンパク食が、白色脂肪組織において、腸内細菌依存的にBeige細胞を強力に誘導することを見出した。25名の健常者に FDG-PET行って、FDGの集積が確認された1名の便から、33菌株の細菌株を分離した。33菌株の4菌株を無菌マウスに投与すると、低タンパク食摂食時に、強いBeige細胞誘導が確認された。
4. 大腸がんに影響する細菌種の同定：APCf/f x KrasLSL-G12D x Tp53f/f x Cdx2-CreERT2マウス (AKTCマウス)が腸内細菌依存的に大腸腫瘍発症モデルとして適していることが分かった。大腸がん外科的切除標本の上皮から単離した14菌株を無菌AKTCマウスに定着させたところ、大腸腫瘍が発症することが分かった。
5. 健康長寿：百寿者の便サンプルからテストステロン代謝菌を同定できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. ワクチンレスポンス: SARS-CoV2 mRNAワクチン投与後のボランティアの便と血漿を収集し、高い抗体価を示す細菌叢の特徴を明らかにする。更に、その便から抗体レスポンスを増強する細菌の単離を目指す。
2. 抗生物質耐性菌: 健常者の便サンプルから、抗生物質多剤耐性菌クレブシエラ菌に対して腸管定着防御に働く18菌株を同定したので、その臨床応用の可能性を検討する。
3. 代謝疾患:ヒト腸内細菌叢の中から4菌株が、低タンパク食によるBeige誘導を十分に媒介できることが分かったので、そのメカニズムの詳細を明らかにする。
4. がん: APCf/f x KrasLSL-G12D x Cdx2-CreERT2マウスにおいて大腸腫瘍を誘導する14菌株を同定したので、その腫瘍誘導メカニズムを明らかにする。
5. 健康長寿: 百寿者便からテストステロン代謝菌を同定したので、その代謝産物の機能を明らかにする。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment Comments (Rating)
A+: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, more progress has been made in research than expected.
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