Dynamic Chiral Macromolecular Catalyst for Asymmetric Amplification

• Project/Area Number: 20H05674
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section E
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 杉野目 道紀 京都大学, 工学研究科, 教授 (60252483)
• Project Period (FY): 2020-08-31 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥198,510,000 (Direct Cost: ¥152,700,000、Indirect Cost: ¥45,810,000); Fiscal Year 2024: ¥27,560,000 (Direct Cost: ¥21,200,000、Indirect Cost: ¥6,360,000); Fiscal Year 2023: ¥27,560,000 (Direct Cost: ¥21,200,000、Indirect Cost: ¥6,360,000); Fiscal Year 2022: ¥27,560,000 (Direct Cost: ¥21,200,000、Indirect Cost: ¥6,360,000); Fiscal Year 2021: ¥46,540,000 (Direct Cost: ¥35,800,000、Indirect Cost: ¥10,740,000); Fiscal Year 2020: ¥69,290,000 (Direct Cost: ¥53,300,000、Indirect Cost: ¥15,990,000)
• Keywords: 触媒的不斉合成 / 不斉増幅 / 高分子触媒 / 動的キラリティ / らせん高分子 / キラルシフト試薬 / 動的不斉転写 / 不斉合成 / 触媒設計 / 有機金属化学 / 機能性高分子 / キラル高分子

Outline of Research at the Start

医薬品や新機能性材料創製の鍵を握る不斉合成（有機鏡像異性体化合物の選択的合成）における全く新しいアプローチとして、遍在天然化合物や物理的なキラリティからの不斉転写を利用することを可能にする、新しい触媒システムの開発を行う。らせん高分子の持つらせんキラリティの動的性質と、弱いエネルギーを線型的に集積する働きに着目し、触媒機能を持つ動的らせん高分子を開発してこれを実現する。このような高分子触媒の開発により、「弱いキラル相互作用の増幅」　に加えて、低い光学純度の遍在キラル化合物をキラル源として用いて高い光学純度の生成物を得る「ホモキラリティ増幅」、さらには「自己不斉増幅触媒反応」を実現する。

Outline of Annual Research Achievements

【1】アキラルPQXとの非共有結合性分子相互作用により、水中及び有機溶媒中においてらせん誘起を行うキラル有機化合物の探索を進めた。水溶性PQXに関しては、アキラルアンモニウム側鎖を有するPQXが、特に酒石酸やマンデル酸などのヒドロキシ酸により効果的にらせん誘起を受けることが明らかとなった。一方、アルキルエーテルを側鎖として有する脂溶性PQXにおいては、アミノ基上にアミノカルボニル基を導入したアミノ酸誘導体が、これまで検討を進めてきたN-アシル護体と比べ、飛躍的に強いキラル誘起能力を有していることを見出した。
【2】キラルカルボン酸側鎖を有するPQXが、キラル配位子として作用して、銅触媒不斉ディールスアルダー反応において、98%ee以上に達する高いエナンチオ選択性で生成物を与えることを見出した。また、キノキサリン環6,7位にヒドロキシメチル基を有する新たなユニットを開発し、二つのヒドロキシ基がリン原子と結合した新しい分子設計に基づくC2対称形高分子配位子の合成に成功した。
【3】キラルゲストによって誘起したらせんキラリティのメモリーの実現に向け、らせん反転機構の解明を進めている。これまでにさまざまな動的らせん高分子が知られているが、重合度とらせん反転速度の関係性は不明であった。興味深いことに、ラセミ化の過程は重合度にほぼ比例する一方、ラセミ体からのらせん誘起の過程は、重合度に依存しないことがわかった。
【4】上記に加え、PQXをキラルNMRシフト試薬として用いる検討を進めた。エポキシド、アルコール、ハロアルカンやカルボニル化合物、さらにはアルケンやアルカンなど、官能基の有無、種類によらず、広い対象物の鏡像異性体が1H 、13C、19F NMRにより識別可能であった。また、高分子と低分子のNMR緩和時間の違いを利用することでPQX由来のシグナルを消去することが可能であった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究計画のほぼ全ての項目において計画以上の成果を得ており、順調に研究が進展している。特に重要な成果を以下に掲げる。
(1)　アミノ酸のアミノ基上にアミノカルボニル基を保護基として導入すると、従来のアシル保護基を有するアミノ酸誘導体と比べ、プロピルオキシメチル基を側鎖に有するアキラルPQXに対する不斉誘起が極めて効果的に進行し、ごく少量の添加で完全ならせん誘起が進行することを見出した。
(2)　PQXの重合度とらせん反転速度の関係性を明らかにし、ラセミ体から一方向巻き螺旋を形成するらせん誘起過程は重合度に依存しない一方、一方向巻き螺旋がラセミ体に巻き戻るラセミ化の過程は、重合度に比例してらせん反転速度が増大することを明らかにした。これは、キラルゲスト非存在下でらせんキラリティを維持する、いわゆるキラリティのメモリーを実現するための重要な分子設計指針となる。
(3)　PQXが低分子化合物と非結合性相互作用を有することを利用し、特定の官能基に依存しないNMRキラルシフト試薬を開発した。このキラル高分子を利用した初めてのシフト試薬は、高い汎用性に加え、高分子の短いスピン緩和を活かすことで、それ自身のNMRシグナルが検出されないtracelessシフト試薬として広い利用が期待される。

Strategy for Future Research Activity

R4年度までの研究で、非結合性相互作用に基づいた、従来微弱な分子相互作用を増幅してらせんキラリティ誘起を行う新たな分子システムの構築とともに、このらせんキラリティ誘起を利用して形成させたらせん高分子PQXを触媒とする不斉触媒反応の開発を進めてきた。今年度はこれらの知見のさらなる統合を図り、キラリティを微弱なキラル分子相互作用によって動的に誘起することが可能な新規不斉触媒システムの開発を進める。
１．　キラル触媒ユニットの開発と最適化：昨年の研究において、C2対称ユニットのデザインと合成を確立し、高分子らせんキラリティが同ユニットに対して効果的なキラリティ転写を行うことを確認した。今年度はこの高分子ユニットを導入した新しい高分子触媒を不斉水素化反応や関連反応に用い、ユニット構造及び高分子骨格の最適化を図る。
２．　水溶性キラル高分子触媒の開発：昨年度までの研究で、カルボン酸部位やポリエチレングリコール基を側鎖として有するPQXが、水中において効果的かつ鋭敏にキラルらせん誘起を受けることを見出している。これを利用し、これまでほとんど知られていない水溶性らせん高分子を、水中反応におけるキラル触媒として用いる検討を進める。特に、ポリペプチドと同様に、空間的に近接した、異なるモノマーユニット上に存在する官能基が不斉触媒反応空間を構築する、いわば「完全人工酵素」ともいうべきキラル高分子触媒の開発を進める。
３．　PQXと低分子化合物との非結合性相互作用の解明:　高分解能NMR測定、VCD（振動円偏光二色性）測定、量子化学計算等を利用して、らせん高分子骨格と低分子化合物との非結合性相互作用の分子機構を明らかにする。PQXの有するらせん状の分子溝(groove)に対して、分散力と静電力が協調的に働く機構を明らかにすることで、さらに高いらせん誘起能力を有する低分子キラル化合物の探索を行う。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.

Research Products

• [Journal Article] A Traceless Chiral Shift Reagent Based on Nonbonding Interaction with Single-Handed Helical Poly(quinoxaline-2,3-diyl) (2023)
  • Author(s): Takaya Fujie, Takeshi Yamamoto, Michinori Suginome
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 62 Issue: 23
  • DOI: 10.1002/anie.202301347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Iridium-Catalyzed Enantioselective Intramolecular Cross-Dehydrogenative Coupling of Alkyl Aryl Ethers Giving Enantioenriched 2,3-Dihydrobenzofurans (2022)
  • Author(s): Satoshi Kusaka, Toshimichi Ohmura, Michinori Suginome
  • Journal Title: Chem. Lett. Volume: 51 Issue: 6 Pages: 601-604
  • DOI: 10.1246/cl.220129
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protected Amino Acids as a Nonbonding Source of Chirality in Induction of Single-Handed Screw-Sense to Helical Macromolecular Catalysts (2021)
  • Author(s): Ikeda, S.; Takeda, R.; Fujie, T.; Ariki, N.; Nagata, Y.; Suginome, M.
  • Journal Title: Chem. Sci. Volume: 12 Issue: 25 Pages: 8811-8816
  • DOI: 10.1039/d1sc01764k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PQXdpap: Helical Poly(quinoxaline-2,3-diyl)s Bearing 4-(Dipropylamino)pyridin-3-yl Pendants as Chirality-Switchable Nucleophilic Catalysts for the Kinetic Resolution of Secondary Alcohols (2021)
  • Author(s): Yamamoto, T.; Murakami, R.; Suginome, M.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 23 Issue: 22 Pages: 8711-8716
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Iridium-Catalyzed Enantioselective Intramolecular Hydroarylation of Allylic Aryl Ethers Devoid of a Directing Group on the Aryl Group (2021)
  • Author(s): Ohmura. T.; Kusaka, S.; Suginome, M.
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 57 Issue: 99 Pages: 13542-13545
  • DOI: 10.1039/d1cc05684k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric O-to-C Aryloxycarbonyl Migration of Indolyl Carbonates Using Single-handed Dynamic Helical Polyquinoxalines Bearing 4-Aminopyridyl Groups as Chiral Nucleophilic Catalysts (2021)
  • Author(s): Takeshi Yamamoto, Takuya Takahashi, Ryo Murakami, Naoto Ariki, Michinori Suginome
  • Journal Title: Bull. Chem. Soc. Jpn. Volume: 94 Issue: 3 Pages: 943-949
  • DOI: 10.1246/bcsj.20200369
  • NAID: 130008021836
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] P-キラルホスホロアミダイト部位を有する動的キラルらせん高分子配位子の開発 (2023)
  • Author(s): ○松本 祐輔・藤江 峻也・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 日本化学会 第103春季年会
• [Presentation] アキラルアミン側鎖を有するポリキノキサリンの合成とキラル酸添加による水中らせん不斉誘起 (2023)
  • Author(s): ○山脇 大昇・平野 蓮・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 日本化学会 第103春季年会
• [Presentation] 高分子らせん不斉の誘起と記憶：らせん反転伝播モデルに基づいた速度論的解析 (2023)
  • Author(s): ○藤江 峻也・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 日本化学会 第103春季年会
• [Presentation] Cu-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder Reaction in Water by Using Rigid Helical Polymers Bearing Chiral Carboxylic Acid Side Chains (2022)
  • Author(s): 〇神谷尚明・山本武司・杉野目道紀
  • Organizer: 第68回有機金属化学討論会
• [Presentation] L-乳酸誘導体との分子間相互作用に基づく高分子らせん不斉制御：不斉増幅を伴う不斉触媒反応への展開 (2022)
  • Author(s): ○大本 佳奈・藤江 峻也・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] 両親媒性オリゴエチレングリコール側鎖を有するポリ（キノキサリン-2，3-ジイル）のキラルゲスト化合物による水中らせん不斉誘起 (2022)
  • Author(s): ◯田村 拓夫・神谷 尚明・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] ポリ（キノキサリン-2，3-ジイル）のらせん反転の速度論的解析 (2022)
  • Author(s): ○藤江 峻也・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] らせん高分子を利用した「みえない」NMRキラルシフト試薬の開発 (2022)
  • Author(s): ○藤江 峻也・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 第68回高分子研究発表会
• [Presentation] 水溶性らせん高分子触媒のキラリティ制御のための天然キラル添加剤の探索 (2022)
  • Author(s): ◯田村 拓夫・神谷 尚明・山本 武司・杉野目 道紀
  • Organizer: 第11回JACI/GSCシンポジウム
• [Presentation] Dynamic Helical Macromolecular Catalysts for Asymmetric Catalysis in Green Solvents (2022)
  • Author(s): Michinori Suginome
  • Organizer: Catalysis and Green Chemistry Symposium, Rennes, France
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Asymmetric Catalysis with C1 Symmetrical Chiral Bipyridyl Attached onto Chirality-Switchable Helical Polymer Scaffolds (2022)
  • Author(s): Michinori Suginome
  • Organizer: 44th International Conference on Coordination Chemistry (ICCC-44), Rimini, Italy
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalytic Asymmetric Synthesis with “Achiral” Helical Macromolecular Catalysts (2022)
  • Author(s): Michinori Suginome
  • Organizer: Molecular Chirality Asia (MCAsia), On-line
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chiral “Conformer” of Achiral Catalysts in Asymmetric Catalysis (2022)
  • Author(s): Michinori Suginome
  • Organizer: 15th International Symposium on Organic Reactions (ISOR-15), Taichung, Taiwan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 非結合性相互作用増幅と直交機能集積を特徴とする らせん高分子PQXのキラル機能開拓 (2022)
  • Author(s): 杉野目 道紀
  • Organizer: 第19回ホストーゲスト・超分子化学シンポジウム（岡山）
  • Invited
• [Presentation] 小分子との動的相互作用を鍵とする らせん高分子の構造制御と機能開拓 (2022)
  • Author(s): 杉野目 道紀
  • Organizer: 中国四国地区高分子講演会（広島大学）
  • Invited
• [Presentation] Dynamic Helical Macromolecular Catalysts for Catalytic Asymmetric Amplification (2022)
  • Author(s): Suginome, M.
  • Organizer: Arthur C. Cope Award Symposium, ACS National Meeting, San Diego, USA
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Poly(quinoxaline-2,3-diyl) as a Traceless Nonbonding-Interaction-Based Chiral Shift Reagent (2022)
  • Author(s): ○Fujie, T.; Yamamoto, T.; Suginome, M.
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] Carboxyl-substituted Poly(quinoxaline-2,3-diyl) for Quantification of a Small Enantiomeric Imbalance of Chiral Amines by CD Spectroscopy in Water (2022)
  • Author(s): ○Yamawaki, T.; Kuroda, T.; Nagata, Y.; Suginome, M.
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] オリゴエチレングリコール側鎖を有するノニオン性ポリ（キノキサリン-2，3-ジイル）の合成とキラル添加剤による水中らせん不斉誘起 (2022)
  • Author(s): ○田村拓夫・神谷尚明・山本武司・杉野目道紀
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] キラルなオリゴエチレングリコール側鎖を有する両親媒性ポリ（キノキサリン-2，3-ジイル）の合成と主鎖らせん不斉制御 (2022)
  • Author(s): ○神谷尚明・山本武司・杉野目道紀
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] L-ラクチドとの非結合相互作用に基づいたポリ（キノキサリン-2，3-ジイル）の効率的らせん不斉誘起 (2022)
  • Author(s): ○大本佳奈・藤江峻也 ・山本武司 ・杉野目道紀
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] 不斉増幅を伴う高分子求核触媒の動的らせん不斉誘起：保護アミノ酸をキラル源とする不斉アシル転位反応 (2022)
  • Author(s): ○有木直人 ・ 藤江峻也 ・ 大本佳奈・山本武司 ・杉野目道紀
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] Asymmetric Amplification in Catalysis Enabled by Dynamic Helical Macromolecular Catalysts (2021)
  • Author(s): Suginome, M.
  • Organizer: Pacifichem 2021, Symposium on Switchable Catalysis, Online
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 新規動的キラル機能開拓を指向したらせん高分子の精密構造デザインと制御 (2021)
  • Author(s): 杉野目道紀
  • Organizer: 高分子年次大会
  • Invited
• [Presentation] キラリティ可変らせん高分子ビピリジン配位子を用いた銅触媒によるエナンチオ収束的分子内カップリング反応 (2021)
  • Author(s): ○山本武司・良永由佳子・杉野目道紀
  • Organizer: 第70回高分子討論会
• [Presentation] らせん高分子との非結合性相互作用に基づいたNMR分光法によるキラル分子の不斉認識 (2021)
  • Author(s): ○藤江峻也・山本武司・杉野目道紀
  • Organizer: 第70回高分子討論会
• [Presentation] ポリキノキサリンのらせん不斉制御におけるハロアルカンとの非結合性相互作用の効果 (2021)
  • Author(s): ○藤江峻也・山本武司・杉野目道紀
  • Organizer: 第67回高分子研究発表会
• [Presentation] 水溶性キラル高分子を用いた触媒的水中不斉Diels-Alder反応 (2021)
  • Author(s): 〇神谷尚明 山本武司 杉野目道紀
  • Organizer: 日本化学会 第101春季年会
• [Presentation] Helix Inversion of Chiral Poly(quinoxaline-2,3-diyl)s through Nonbonding Interaction with Specific Haloalkanes (2021)
  • Author(s): ○Takaya Fujie， Takeshi Yamamoto， Michinori Suginome
  • Organizer: 日本化学会 第101春季年会
• [Presentation] アミノ酸誘導体によるアキラルらせん高分子求核触媒への不斉誘起に基づく不斉アシル転位反応 (2021)
  • Author(s): ◯有木直人 山本武司 杉野目道紀
  • Organizer: 日本化学会 第101春季年会
• [Presentation] 水溶性キラルらせん高分子配位子を用いた水中不斉鈴木-宮浦カップリング (2020)
  • Author(s): 〇神谷尚明 長田裕也 杉野目道紀
  • Organizer: 第69回高分子討論会
• [Presentation] ハロアルカンとの特異的な非結合性相互作用に基づくらせん状ポリキノキサリン触媒のキラリティスイッチング (2020)
  • Author(s): 〇藤江峻也 山本武司 杉野目道紀
  • Organizer: 第69回高分子討論会
• [Presentation] オキシインドール誘導体の不斉Steglich型転位におけるキラリティ可変らせん高分子求核触媒の利用 (2020)
  • Author(s): ○山本武司，高橋卓也，村上遼，有木直人，杉野目道紀
  • Organizer: 第69回高分子討論会
• [Presentation] New Facet of Asymmetric Amplification in Catalysis: Utilization of Weak Nonbonding Interaction as a Source of Chirality (2020)
  • Author(s): Michinori Suginome
  • Organizer: Molecular Chirality Asia
  • Int'l Joint Research / Invited