Elucidation of mechanisms underlying glucose homeostasis mediated by inter-organ communication and development of diabetes therapies.

• Project/Area Number: 20H05694
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section I
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 片桐 秀樹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00344664)
• Project Period (FY): 2020-08-31 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥195,520,000 (Direct Cost: ¥150,400,000、Indirect Cost: ¥45,120,000); Fiscal Year 2024: ¥48,360,000 (Direct Cost: ¥37,200,000、Indirect Cost: ¥11,160,000); Fiscal Year 2023: ¥48,360,000 (Direct Cost: ¥37,200,000、Indirect Cost: ¥11,160,000); Fiscal Year 2022: ¥43,420,000 (Direct Cost: ¥33,400,000、Indirect Cost: ¥10,020,000); Fiscal Year 2021: ¥28,990,000 (Direct Cost: ¥22,300,000、Indirect Cost: ¥6,690,000); Fiscal Year 2020: ¥26,390,000 (Direct Cost: ¥20,300,000、Indirect Cost: ¥6,090,000)
• Keywords: 臓器間ネットワーク / 糖尿病 / 自律神経 / 糖新生 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 器間ネットワーク

Outline of Research at the Start

糖代謝は個体レベルで厳密に制御されており、その乱れが糖尿病発症につながる。本研究では、これまでの自らの成果を基盤とし、特に糖新生制御に関わる新たな臓器間ネットワークについて、解明を進める。研究代表者らが開発した臓器選択的オプトジェネティクスの手法や種々の遺伝子改変マウスを活用して各臓器の個々の糖新生経路を修飾し、全身の臓器が連携しあいながら糖代謝の恒常性を保つ新たな概念の創出につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

①インスリン分泌機構
インスリン分泌機構の研究においては、世界で初めて、投射する臓器選択的に迷走神経を活性化させる技術を開発することに成功した。さらに、その独自の技術を用いて、マウスのin vivoでの急性刺激により膵β細胞の機能が改善すること、および、慢性刺激により膵β細胞が増殖すること、さらに、糖尿病モデルマウスでの血糖値が改善することを示し、膵に投射する迷走神経からのシグナルにより、質・量の両面で膵β細胞の改善をもたらすことを明らかとした。本研究課題における研究計画はおおむね達成されたと考えられる。
②糖新生制御機構
糖新生制御機構については、糖新生臓器として知られる腎や肝、小腸において、主要な糖新生の二つの経路をそれぞれ阻害することを目的として、Pck1およびGyK
の誘導性欠損マウスの作製を行い、実際に誘導性に欠損することを確認した。経路同士の二重欠損マウスについても作製した。その結果、腎Pck1KO、つまり、近位尿細管での糖新生の変化が近位尿細管自身のみならず、および、遠位尿細管や集合管のそれぞれの機能に影響を及ぼすことを見出した。次に、肝Pck1欠損および、Pck1/GyK二重欠損マウスで肝グリコーゲン合成障害をきたすこと、さらに、肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能に関する異なる表現型を来すことを見出した。これらは、腎や肝でのPck1やGyKの想定外、かつ、重要な役割を示すものであり、特に肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能への変化は、新たな筋から肝への臓器間ネットワークを示唆する。
以上、空腹時の血糖維持に関わると考えられている糖新生が、種々の臓器で様々な役割を果たしていることが明らかとなりつつある。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

膵に投射する迷走神経操作技術の開発とその活用により、膵に投射する迷走神経を刺激することで膵β細胞増殖を惹起できることを世界で初めて明らかとし、刺激刺激による病態への影響も解明でき、インスリン分泌制御について計画した研究は前倒しでほぼ達成できたと考えられ、進展は計画以上である。
また、肝や腎において、Pck1の誘導性欠損により、計画時に想定をしていなかった劇的な表現型を観察しており、一部はその機序も解明されつつある。この点も、計画以上の進展と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

インスリン分泌研究については、ほぼ研究目的を達成できたため、publicationに向けて、迷走神経刺激の選択性の確認、膵β細胞内の分子経路の解明などを進める。
糖新生研究については、それぞれの糖新生経路、糖新生臓器における律速酵素の欠損マウスを活用し、これまでに想定されてこなかった糖新生の新たな役割が見いだされつつあり、その機序の解明に向け細胞内、臓器内、臓器間の代謝制御機構の解析を進める。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.

Research Products

• [Journal Article] Optogenetic vagal nerve stimulation enhances glucose-stimulated insulin secretion and promotes pancreatic β cell proliferation (2023)
  • Author(s): Yohei K, Junta I, Yosuke M. Morizawa, Yoko I, Masato K, Hiroshi K, Toshihiro S, Tomohito I, Junpei Y, Akira E, Hiroto S, Haremaru K, Shinichiro H, Yuichiro M, Yoichiro A, Shinjiro K, Kei T, Keizo K, Shojiro S, Tetsuya Y, Akira I, Kuniyasu N, Teiji T, Akihiro Y, Ko Matsui and Hideki Katagiri
  • Journal Title: Nature Biomedical Engineering Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 個体老化の解明を目指して (2023)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Journal Title: Geriatric Medicine(老年医学) Volume: 61（1） Pages: 17-21
• [Journal Article] Type 1 Diabetes Mellitus Associated with Nivolumab after Second SARS-CoV-2 Vaccination, Japan (2022)
  • Author(s): Sato Toshihiro、Kodama Shinjiro、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Emerging Infectious Diseases Volume: 28 Issue: 7 Pages: 1518-1520
  • DOI: 10.3201/eid2807.220127
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of FoxM1-driven basal β-cell proliferation in maintenance of β-cell mass and glucose tolerance during adulthood (2022)
  • Author(s): Kohata Masato、Imai Junta、Izumi Tomohito、Yamamoto Junpei、Kawana Yohei、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Hosaka Shinichiro、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1666-1676
  • DOI: 10.1111/jdi.13846
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Insulin-like growth factor-1 levels are associated with high comorbidity of metabolic disorders in obese subjects; a Japanese single-center, retrospective-study (2022)
  • Author(s): Kubo Haremaru、Sawada Shojiro、Satoh Michihiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Sato Toshihiro、Tomiyama Seitaro、Seike Junro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23521-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Insulin allergy manifesting soon after COVID‐19 vaccination (BNT162b2) (2022)
  • Author(s): Komamura Hiroshi、Kawana Yohei、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 14 Issue: 3 Pages: 498-499
  • DOI: 10.1111/jdi.13969
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of home and office systolic and diastolic hypertension with glucose metabolism in a general population: the Ohasama study (2022)
  • Author(s): Tatsumi Yukako、Satoh Michihiro、Asayama Kei、Murakami Takahisa、Hirose Takuo、Hara Azusa、Tsubota-Utsugi Megumi、Inoue Ryusuke、Kikuya Masahiro、Nomura Kyoko、Metoki Hirohito、Hozawa Atsushi、Katagiri Hideki、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi
  • Journal Title: Journal of Hypertension Volume: 40 Issue: 7 Pages: 1336-1343
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New classification and diagnostic criteria for insulin resistance syndrome. (2022)
  • Author(s): Ogawa W, Araki E, Ishigaki Y, Hirota Y, Maegawa H, Yamauchi T, Yorifuji T, Katagiri H.
  • Journal Title: Diabetol Int. Volume: 13 Issue: 2 Pages: 337-343
  • DOI: 10.1007/s13340-022-00570-5
  • NAID: 130008164801
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Two cases with fulminant type 1 diabetes that developed long after cessation of immune checkpoint inhibitor treatment (2022)
  • Author(s): Hatayama Satoko、Kodama Shinjiro、Kawana Yohei、Otake Sonoko、Sato Daiki、Horiuchi Takahiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 13 Issue: 8 Pages: 1458-1460
  • DOI: 10.1111/jdi.13807
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New classification and diagnostic criteria for insulin resistance syndrome (2022)
  • Author(s): Ogawa W, Araki E, Ishigaki Y, Hirota Y, Maegawa H, Yamauchi T, Yorifuji T, Katagiri H.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 69 Issue: 2 Pages: 107-113
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0725
  • NAID: 130008164801
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 嗅覚受容体の活性化が糖代謝に与える影響 (2022)
  • Author(s): 宗像佑一郎、片桐秀樹、山田哲也
  • Journal Title: 実験医学増刊 Volume: 40(7) Pages: 127-132
• [Journal Article] ブドウ糖負荷試験／インスリン負荷試験 (2022)
  • Author(s): 川名洋平、片桐秀樹
  • Journal Title: 実験医学別冊 論文図表を読む作法 Volume: - Pages: 153-154
• [Journal Article] 臓器間ネットワークによる恒常性と代謝疾患 (2022)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Journal Title: 日本内科学会雑誌 Volume: 111(9) Pages: 1835-1840
• [Journal Article] Dose-response, efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 9): a 52-week randomised, multicentre trial. (2020)
  • Author(s): Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, Deenadayalan S, Navarria A, Nishijima K, Seino Y
  • Journal Title: Lancet Diabetes Endocrinol. Volume: 8(5) Issue: 5 Pages: 377-391
  • DOI: 10.1016/s2213-8587(20)30075-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vascular resistance of carotid and vertebral arteries is associated with retinal microcirculation measured by laser speckle flowgraphy in patients with type 2 diabetes mellitus (2020)
  • Author(s): Sawada Shojiro、Tsuchiya Satoko、Kodama Shinjiro、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Ito Azusa、Yasuda Masayuki、Kunikata Hiroshi、Nakazawa Toru、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Diabetes Research and Clinical Practice Volume: 165 Pages: 108240-108240
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108240
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diabetic Muscle Infarction with High Fever. (2020)
  • Author(s): Kaneko K, Sawada S, Otake S, Endo A, Imai J, Miyagi S, Kamei T, Katagiri H.
  • Journal Title: Am J Med. Volume: 133(10) Issue: 10 Pages: e594-e595
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2020.03.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 Activation Suppresses High Fat Diet-Induced Weight Gain via Alleviation of Hypothalamic Leptin Resistance (2020)
  • Author(s): Shinichiro Hosaka, Tetsuya Yamada, Kei Takahashi, Takashi Dan, Keizo Kaneko, Shinjiro Kodama, Yoichiro Asai, Yuichiro Munakata, Akira Endo, Hiroto Sugawara, Yohei Kawana, Junpei Yamamoto, Tomohito Izumi, Shojiro Sawada, Junta Imai, Toshio Miyata and Hideki Katagiri
  • Journal Title: Front Pharmacol. Volume: 11 Pages: 943-943
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.00943
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Continuous glucose monitoring in patients with remission of type 2 diabetes after laparoscopic sleeve gastrectomy without or with duodenojejunal bypass (2020)
  • Author(s): Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Tsuchiya Satoko、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Imoto Hirofumi、Tanaka Naoki、Naitoh Takeshi、Ishigaki Yasushi、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Clinical Obesity Volume: 10 Issue: 6 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1111/cob.12409
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 迷走神経シグナルによる組織の適応修復に関わる細胞増殖制御機構 (2020)
  • Author(s): 今井淳太,片桐秀樹
  • Journal Title: 細胞 Volume: 52(7) Pages: 357-360
• [Journal Article] 総論 臓器連関研究の新展開 (2020)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Journal Title: 細胞 Volume: 52(7) Pages: 350-351
• [Journal Article] 迷走神経シグナルによる膵β細胞・肝細胞増殖機構 (2020)
  • Author(s): 井泉知仁, 今井淳太, 山本淳平, 片桐秀樹
  • Journal Title: 糖尿病学2020 Volume: 1 Pages: 1-9
• [Journal Article] 肥満症 ―日本人の病態と最近の治療― 肥満症と臓器間ネットワーク (2020)
  • Author(s): 金子慶三,片桐秀樹
  • Journal Title: Current Therapy Volume: 38(8) Pages: 56-60
• [Journal Article] 臓器間神経ネットワークによる個体レベルでの代謝調節システム (2020)
  • Author(s): 山本淳平,片桐秀樹
  • Journal Title: 脳神経内科 Volume: 93（2) Pages: 141-145
• [Journal Article] 新規臓器間代謝情報ネットワーク機構の解明 (2020)
  • Author(s): 浅井洋一郎,片桐秀樹
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 274（10) Pages: 1025-1029
• [Journal Article] 膵β細胞との臓器間ネットワーク (2020)
  • Author(s): 山本淳平,今井淳太,片桐秀樹
  • Journal Title: 月刊糖尿病 Volume: 12(7) Pages: 47-53
• [Journal Article] Clinical characteristics of insulin resistance syndromes: A nationwide survey in Japan. (2019)
  • Author(s): 81.Takeuchi T, Ishigaki Y, Hirota Y, Hasegawa Y, Yorifuji T, Kadowaki H, Akamizu T, Ogawa W, Katagiri H.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: - Issue: 3 Pages: 603-606
  • DOI: 10.1111/jdi.13171
  • NAID: 120006844967
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 臓器間ネットワークによる代謝調節機構 (2023)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第57回糖尿病学の進歩
  • Invited
• [Presentation] 東北大学糖尿病代謝科のインスリン治療を模倣する機械学習モデルの構築 (2022)
  • Author(s): 高橋圭、片桐秀樹
  • Organizer: 第14回糖尿病研究懇話会
• [Presentation] Glucose metabolism and lifespan (2022)
  • Author(s): 片桐 秀樹
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病専門医のインスリン治療を学習した人工知能アルゴリズムの開発 (2022)
  • Author(s): 高橋 圭, 朝倉 敬喜, 加藤 翔, 児玉 慎二郎, 外川 遼介, 清家 準朗, 木幡 将人, 遠藤 彰, 黒澤 聡子, 穂坂 真一郎, 菅原 裕人, 川名 洋平, 宗像 佑一郎, 浅井 洋一郎, 金子 慶三, 今井 淳太, 相馬 知也, 宮田 敏男, 片桐 秀樹
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 代謝制御と臓器間クロストーク 光遺伝学的迷走神経刺激はグルコース応答性インスリン分泌を増強し膵 β 細胞増殖を促進する (2022)
  • Author(s): 川名洋平、今井淳太、片桐秀樹
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 機能的な膵β細胞維持に向けた膵島研究の最前線 生体内における膵 β 細胞の増殖を同一個体で経時的に観察できる高感度手法の樹立 (2022)
  • Author(s): 菅原裕人、今井淳太、山本淳平、片桐秀樹
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] α2A アドレナリン受容体シグナルは肥満形成時の代償性 β 細胞増殖を促進する (2022)
  • Author(s): 木幡将人、今井淳太、井泉知仁、川名洋平、遠藤彰、菅原裕人、児玉慎二郎、高橋圭、金子慶三、片桐秀樹
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病の克服を目指した臓器間ネットワーク研究 (2022)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 糖尿病・内分泌疾患の診療を考える
  • Invited
• [Presentation] 臓器間ネットワークによる個体レベルでの代謝恒常性維持機構 (2022)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第43回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] 臓器間ネットワークによる個体レベルでの糖代謝制御機構 (2022)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第12回関西血糖変動研究会
  • Invited
• [Presentation] Beyond Glucose～臓器間ネットワークの発見と発展～ (2022)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第48回岡山生活習慣病懇話会
  • Invited
• [Presentation] 悪性黒色腫への2剤併用免疫療法後に多彩なirAEと劇症1型糖尿病を呈した一例 (2022)
  • Author(s): 小川沙八佳、木幡将人、梅垣翔、遠藤彰、浅井洋一郎、児玉慎二郎、高橋圭、金子慶三、今井淳太、石岡千加史、片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [Presentation] Hybrid closed loop機能を伴うSAP療法を導入した1型糖尿病の1例 (2022)
  • Author(s): 沼畑貴生、川名洋平、児玉慎二郎、浅井洋一郎、佐藤大樹、佐藤俊宏、小川沙八佳、冨山晴太郎、金子慶三、今井淳太、片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [Presentation] 治療中断中の2型糖尿病に併発したStreptococcus mitisによる化膿性脊椎炎の1例 (2022)
  • Author(s): 冨山晴太郎、浅井洋一郎、清家準朗、児玉慎二郎、遠藤彰、沼畑貴生、高橋圭、金子慶三、今井淳太、片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [Presentation] mRNAワクチン2回目接種後に免疫チェックポイント阻害薬関連1型糖尿病を発症した1例 (2022)
  • Author(s): 佐藤俊宏、児玉慎二郎、冨山晴太郎、小川沙八佳、沼畑貴生、高橋圭、金子慶三、今井淳太、片桐秀樹
  • Organizer: 日本糖尿病学会第60回東北地方会
• [Presentation] 臓器間神経ネットワークによる膵β細胞増殖システム (2020)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 臓器間ネットワークによる個体レベルの代謝調節と糖尿病 (2020)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第74回日本栄養・食糧学会大会
  • Invited
• [Presentation] 臓器連関による代謝調節 (2020)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第117回日本内科学会講演会
  • Invited
• [Presentation] Neuronal and endothelial signals involved in senescence of parenchymal cells (2020)
  • Author(s): Hideki Katagiri
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting- Mechanism of Aging（Virtual Meeting）
  • Invited
• [Presentation] Vagal nerve signal-mediated regulation of pancreatic β cells (2020)
  • Author(s): 今井淳太,片桐秀樹
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 臓器間神経ネットワークによる個体レベルの代謝調節と糖尿病 (2020)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病・糖尿病合併症発症機序における臓器連関肝臓からの臓器連関によるエネルギー代謝 (2020)
  • Author(s): 高橋 圭,山田 哲也,片桐 秀樹
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 生体内における膵β細胞の増殖を同一個体で経時的に観察できる高感度手法の樹立 (2020)
  • Author(s): 菅原 裕人, 今井 淳太, 山本 淳平, 井泉 知仁, 川名 洋平, 遠藤 彰, 木幡 将人, 金子 慶三, 澤田 正二郎, 片桐 秀樹
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 肝と臓器連関～個体レベルでの代謝調節における肝臓の新たな役割～ (2020)
  • Author(s): 片桐秀樹
  • Organizer: 第43回日本肝臓学会東部会
  • Invited