| Project/Area Number |
20H05697
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Broad Section I
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
椛島 健治 京都大学, 医学研究科, 教授 (00362484)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543)
本田 哲也 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40452338)
國澤 純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ヘルス・メディカル微生物研究センター, センター長 (80376615)
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| Project Period (FY) |
2020-08-31 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥196,300,000 (Direct Cost: ¥151,000,000、Indirect Cost: ¥45,300,000)
Fiscal Year 2024: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥38,090,000 (Direct Cost: ¥29,300,000、Indirect Cost: ¥8,790,000)
Fiscal Year 2022: ¥41,470,000 (Direct Cost: ¥31,900,000、Indirect Cost: ¥9,570,000)
Fiscal Year 2021: ¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000)
Fiscal Year 2020: ¥37,050,000 (Direct Cost: ¥28,500,000、Indirect Cost: ¥8,550,000)
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| Keywords | 皮膚免疫 / 生体イメージング / リンパ節 / アレルギー / 皮膚バリア / 三次リンパ組織 / 免疫学 / 皮膚科学 / アレルギー学 / リンパ組織 / 腸管免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
外的侵襲に対する皮膚免疫応答機構の解明は、アトピー性皮膚炎をはじめとする皮膚疾患の発症機序の理解のみならず、他臓器での免疫応答の理解に繋がり得る。申請者は、外的侵襲に対して、皮膚内にリンパ様組織構築（SALT）が誘導される事を見出し、 iSALTと命名した。現在、iSALTの皮膚および全身免疫応答における生理的役割の解明が期待されている。
本研究では、①iSALTの誘導機序と皮膚免疫応答の多様性誘導におけるiSALTの役割を解明。②iSALTが全身免疫に及ぼす影響を理解。③マウスで得られた知見をヒト研究へと展開し、炎症性皮膚疾患の病態解明と全身免疫制御の起点としての皮膚の役割の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、誘導型皮膚関連リンパ様組織 (inducible skin-associated lymphoid tissue; iSALT) が皮膚局所免疫応答の重要な場となる可能性を提唱し、その検証を図っている。また、皮膚の炎症と全身の状態が相互にクロストークすることが臨床的に知られているが、機序や意義の詳細は不明な点が多い。そこで本研究の目的は、iSALTという皮膚を場とする外的侵襲に対する生体応答を上皮細胞-免疫細胞-間質細胞の3者と皮膚常在菌の観点から理解することにある。また、外的侵襲に対する多彩な生体応答とそれにより引き起こされる皮膚疾患の発症という因果関係を検討する。さらに、小動物で得られた結果をヒトで再検証し、ヒトの炎症性皮膚疾患の発症機序の解明に迫る。
今年度は、個細胞RNAシークエンスや皮膚疾患マウスモデルを用いて、皮膚の炎症と個体の生命反応をiSALTの概念を切り口に検討した。iSALT形成において、高毛細血管領域に存在するPNAd陽性の高内皮静脈が誘導され、これを介して多彩な免疫細胞が中長期にわたって皮膚に流入かつ生存することを見いだした。同部位には、アトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患の形成に重要な役割を果たすレジデントメモリー細胞も存在することを見いだした。さらに、アトピー性皮膚炎の病変部に集積するレジデントメモリーT細胞の特徴として、CXCR6陽性が挙げられ、さらにCXCL16-CXCR6シグナルを介してレジデントメモリーT細胞が維持される可能性を見いだした。
さらに、皮膚における異物侵入時に、ペントースリン酸回路が亢進したTREM2陽性マクロファージが誘導され、肉芽腫形成に関与することを見いだした。
以上の研究成果は、皮膚の組織構築の理解や各種皮膚疾患の病態の解明、さらには臨床への応用へと展開することが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究計画は、予定通りに進められてきたが、皮膚における異物侵入時に、ペントースリン酸回路が亢進したTREM2陽性マクロファージが誘導され、肉芽腫形成に関与すること（J Clin Invest 2023）を見いだしたことは、皮膚の外的刺激に対する新たな局面を見いだした。
この点は、当初の計画にはなかったものである。さらに、ペントースリン酸回路の阻害が肉芽腫の治療につながる事も見いだしたため、今後の臨床応用への可能性もあり、したがって、当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、皮膚と腸管免疫のクロストークと、マウスの研究成果のヒトへの応用の可能性について検証を行うことを予定している。まずは、多様な皮膚免疫応答の誘導におけるiSALTの形成機序と役割の解明を図る。ヒト病理組織サンプルを用いたiSALTのinductive siteとeffector siteを同定する。また、マウス実験での様々な異なった炎症惹起とタイムポイントでのiSALTの解析を行い、さらに、DTHモデルを用いたTrmとcDC2からなるiSALTの解析を進める。さらに、CXCR6-CXCL16シグナルの意義の検証も進める。
また、現在iSALTの概念が拡張されつつあるため、その他B細胞分化や獲得免疫に対する関与に関しても、それらの分子機構の解析を進める。次に、腸管と皮膚の免疫学的クロストークにおける分子機構の解明を目指す。ヒトのデータも含め、iSALTは皮膚にnaive BおよびT細胞を含んだ構造あることを確認している。よって、マウスの皮膚炎症モデルでPNAd+高内皮細静脈が誘導された場合、naïve T細胞の特異的な皮膚への流入経路となり得るかを検討する。以上より、皮膚構成細胞・構造物やシグナル伝達などの細胞機能を包括的に可視化するシステムを小動物およびヒトで確立し、皮膚を場とする生理的現象を解明する。これらの研究成果を介して、皮膚の組織構築の理解や各種皮膚疾患の病態の解明へと展開させる。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment Comments (Rating)
A+: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, more progress has been made in research than expected.
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