ドパミンニューロンが骨格筋の糖代謝に及ぼす調節作用に関する研究

• Project/Area Number: 20J00258
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 上原(寺島) 優子 生理学研究所, 生体機能調節研究領域 生殖・内分泌系発達機構研究部門, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 神経科学 / 代謝 / たんぱく質代謝 / ドパミン / アミノ酸代謝

Outline of Research at the Start

パーキンソン病患者において、経過観察中に体重減少と筋力低下が生じる。ヒトを対象とした縦断研究において、体重減少の原因は安静時代謝量の亢進、嚥下機能低下による摂食量の減少、抗パーキンソン病薬による副作用であると推察されていたが、根本的なメカニズムに迫る研究はされていない。そこで、本研究は、病態としての脳のドパミンニューロンの減少と、骨格筋の代謝異常に焦点を当て、双方の関連性を検討する。実際には、DREADD 法などを用いてドパミンニューロンによる骨格筋での糖利用の調節作用を調べる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、VMHのSF1発現ニューロン(SF1ニューロン）が骨格筋タンパク質のアミノ酸取込に及ぼす影響を検証することを目的とした。方法は、VMHに特異的に存在するSF1発現ニューロンを活性化するため、SF1creマウスのVMHにアデノ随伴ウイルスを利用して、DREADDを発現させ、マウスの体重が回復した後、インスリン等を投与するための頸動脈カニューレを留置し、DREADDのデザイナードラッグであるCNO(クロザピンNオキシド)を腹腔内注射し、VMHのSF1ニューロン を活性化させた。その状態で、代謝測定のゴールドスタンダードである、高インスリンー正常血糖クランプ法（クランプ試験）に、アミノ酸放射性同位体によるトレーサー法を併用し、骨格筋や肝臓など組織のタンパク質代謝を測定した。コントロールマウスは、SF1-creマウスのVMHにmCherryのみを発現させ、同様に実験を行った。
クランプ試験の結果、VMH-SF1ニューロンを活性化すると有意に血糖値を維持するためのグルコース　infusion rateが増加し。このことから、VMHーSF1ニューロンを活性化すると、末梢組織において、インスリン感受性が亢進したことがわかった。次にクランプ試験による各組織のタンパク質代謝回転の解析の結果、SF1ニューロンを刺激し、インスリン投与した群は、特に腓腹筋の白筋部分において、たんぱく質合成、分解共に低下していた。SF1ニューロンを活性化するとインスリン作用と共働して、たんぱく質の代謝回転が抑制されることが示唆された。
以上の結果より、VMH-SF1 ニューロンの活性化状態において、 白筋におけるタンパク質分解と合成が抑制されていた。そして、他の筋肉組織においても、同様にタンパク質分解と合成が抑制傾向にあった。これらの現象は、骨格筋のインスリン感受性と関連していることが示唆された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。