Identification of progression mechanism and development of new therapeutic drugs in triple negative breast cancer
| Project/Area Number |
20J00393
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
柴田 智博 信州大学, 医学部, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 乳癌 / TNBC / YB-1 / 再発乳癌 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の克服を目指し、①抗がん剤耐性メカニズムと②転移促進メカニズムを解明する。現在までの検討からリン酸化YB-1がTNBCの悪性化に関与していることが示唆されている。そのため、網羅的な解析によりYB-1のリン酸化シグナル及びTNBC悪性化への関与メカニズムを明らかにする。その結果を基に、TNBC克服治療薬を探索しin vitro、in vivoにおける効果を検討することで新たな克服治療薬の創出を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
TNBCの発症や予後にYB-1が関与することが示唆されるがYB-1の発現上昇や活性化メカニズム、YB-1の治療標的としての有用性は明らかにされてこなかった。前年までの検討で、リン酸化YB-1自身がTNBCにおいて治療標的となり得ることが示されたため、今年度はリン酸化YB-1とTNBC治療感受性との関連について明らかにするため検討を行い、以下について明らかにすることができた。
1.YB-1リン酸化阻害時のTNBC治療薬であるパクリタキセルの感受性について検討を行ったところ、YB-1リン酸化阻害薬とパクリタキセルの併用は相乗的な細胞増殖阻害効果を示した。
2.YB-1恒常リン酸化体を用いパクリタキセル感受性について検討したところ、不活化型YB-1強制発現細胞に比べて恒常リン酸化型YB-1強制発現細胞においてパクリタキセル耐性が誘導された。さらに、恒常リン酸化型YB-1強制発現細胞においてYB-1標的因子（Cyclin B/D/E、MDR1）の発現が不活化型YB-1強制発現細胞に比べて有意に増加していた。
3.臨床検体を用いた検討において、原発巣でのリン酸化YB-1発現が生存率及び再発と有意な相関があることが観察された。さらに、免疫染色を用いた検討により、リン酸化YB-1発現とERK/RSKシグナルの下流因子であるS6のリン酸化が相関することが観察された。
以上の本研究において、基礎研究及び臨床検体を用いた検討により、TNBCにおいてリン酸化YB-1が有効な治療標的であることを示すことができた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Selective Covalent Targeting of Mutated EGFR(T790M) with Chloroacetamide-Pyrimidines2020
Author(s)
Mami Sato, Hirkazu Fuchida, Naoya Shindo, Keiko Kuwata, Keisuke Tokunaga, Guo Xiao-Lin, Ryo Inamori, Keitaro Horokawa, Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Naoya Matsunaga, Satoru Koyanagi, Shigehiro Ohdo, Mayumi Ono, Akio Ojida
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Journal Title
ACS Medicinal Chemistry Letters
Volume: 11
Issue: 6
Pages: 1137-1144
DOI
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Peer Reviewed
