筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

• Project/Area Number: 20J00520
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research (2022); Kumamoto University (2020-2021)
• Principal Investigator: 朝光 世煌 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 神経科学 / 筋強直性ジストロフィー1型 / トリプレットリピート病 / ポリアミド薬剤 / トリプレットリピート配列 / 患者由来神経細胞 / 中枢神経系 / PIP薬剤 / CTGリピートDNA標的型薬剤 / DM1疾患由来神経細胞 / 疾患モデルマウス

Outline of Research at the Start

筋強直性ジストロフィー1型（Myotonic Dystrophy type 1: DM1）は、難病指定された遺伝子疾患であり進行性の筋機能低下を引き起こす。その一方でDM1は全身性疾患として知られており、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常（糖尿病）などの病態を示し、これらが患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1患者由来iPS神経細胞や疾患モデルマウスを用いて、DM1における神経変性の病態分子基盤の解明と新規全身症状改善薬の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

筋強直性ジストロフィー1型（Myotonic Dystrophy type 1、以下DM1）は、難病指定された遺伝子疾患であり、進行性の筋強直・筋委縮・筋力低下を引き起こす。一方でDM1は全身性疾患として知られ、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常（糖尿病）などの病態を示し、これらの合併症が患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1の特徴である多臓器不全による全身症状のうち、中枢神経疾患に着目した病態分子基盤の解明と、疾患ゲノム領域 (CTGリピート配列) に特異的に結合する新規合成分子 (以下、PIP薬剤) の症状改善効果について患者由来神経細胞および疾患モデルマウスを用いて検討する。
本年度は、昨年度に引き続きDM1疾患モデルマウスを用いた解析を行った。具体的には通常リピート (CUG10リピート)と患者リピート (CUG300リピート)を発現できるアデノ随伴ウイルスを海馬CA1領域に感染させたマウスを用意し、PIP薬剤を脳内投与した際の薬理効果を解析した。適切な量のPIP薬剤の投与により、海馬CA1領域におけるCUG300リピートの発現減少が観測され、CUG300リピートの発現により誘導される神経細胞死を有意に改善できることが分かった。さらに電気生理・行動試験解析の結果、CUG300リピートの発現で再現された疾患様神経機能異常・行動異常が部分的に回復することを確認できた。これらの結果は、異常伸長したCTGリピートゲノム部位に特異的かつ直接作用することで異常CUG RNAの発現を減少させる薬理機構が、DM1を初めとする多くのリピート伸長病の治療薬開発に有用であることを示している。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)
• [Journal Article] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons (2023)
  • Author(s): Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
  • Journal Title: Science Advances Volume: 9 Issue: 8
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade2035
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Small molecule-based detection of non-canonical RNA G-quadruplex structures that modulate protein translation (2022)
  • Author(s): Yousuke Katsuda, Shin-ichi Sato, Maimi Inoue, Hisashi Tsugawa, Takuto Kamura, Tomoki Kida, Rio Matsumoto, Sefan Asamitsu, Norifumi Shioda, Shuhei Shiroto, Yoshiki Oosawatsu, Kenji Yatsuzuka, Yusuke Kitamura, Masaki Hagihara, Toshihiro Ihara and Motonari Uesugi
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 50 Issue: 14 Pages: 8143-8153
  • DOI: 10.1093/nar/gkac580
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Strong and Specific Recognition of CAG/CTG Repeat DNA (5’‐dWGCWGCW‐3’) by a Cyclic Pyrrole‐Imidazole Polyamide (2021)
  • Author(s): Hirose Yuki、Ohno Tomo、Asamitsu Sefan、Hashiya Kaori、Bando Toshikazu、Sugiyama Hiroshi
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 23 Issue: 2
  • DOI: 10.1002/cbic.202100533
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potential roles of G-quadruplex structures in RNA granules for physiological and pathological phase separation (2021)
  • Author(s): Asamitsu Sefan、Shioda Norifumi
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: mvab018 Issue: 5 Pages: 527-533
  • DOI: 10.1093/jb/mvab018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CGG repeat RNA G-quadruplexes interact with FMRpolyG to cause neuronal dysfunction in fragile X-related tremor/ataxia syndrome (2021)
  • Author(s): Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Ikenoshita Susumu、Kawakubo Kosuke、Kawasaki Moe、Usuki Shingo、Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Kugoh Hiroyuki、Ishii Kazuhiro、Matsuura Tohru、Nanba Eiji、Sugiyama Hiroshi、Fukunaga Kohji、Shioda Norifumi
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 3
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd9440
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Toward elucidating roles for RNA G-quadruplexes in neurons (2022)
  • Author(s): Sefan Asamitsu
  • Organizer: 8th International Meeting on Quadruplex Nucleic Acids
• [Presentation] 神経細胞におけるグアニン四重鎖の役割 (2022)
  • Author(s): 朝光 世煌
  • Organizer: FIBER 核酸化学ユニバースRising Stars
• [Presentation] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons (2022)
  • Author(s): Sefan Asamitsu
  • Organizer: Functional Genomics in Future
• [Presentation] 神経細胞におけるグアニン四重鎖RNA構造の相分離現象に与える影響 (2022)
  • Author(s): 朝光 世煌、川嵜 萌、廣瀬 優希、矢吹 悌、柏﨑 玄伍、Anandhakumar Chandran、板東 俊和、杉山 弘、塩田 倫史
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] 神経細胞におけるRNAグアニン四重鎖構造の役割の解明 (2021)
  • Author(s): 朝光 世煌、川嵜 萌、柏﨑 玄伍、Anandhakumar Chandran、杉山 弘、矢吹 悌、塩田 倫史
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [Presentation] 神経細胞におけるグアニン四重鎖RNA構造の相分離現象への寄与 (2021)
  • Author(s): 朝光 世煌、川嵜 萌、廣瀬 優希、矢吹 悌、柏﨑 玄伍、Anandhakumar Chandran、板東 俊和、杉山 弘、塩田 倫史
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Book] Development of Selective DNA-Interacting Ligands (2020)
  • Author(s): Sefan Asamitsu
  • Total Pages: 111
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9789811577161
• [Book] Quadruplex Nucleic Acids As Targets For Medicinal Chemistry -Chapter Three Telomeric quadruplexes as therapeutic targets (2020)
  • Author(s): Sefan Asamitsu, Norifumi Shioda, Hiroshi Sugiyama
  • Total Pages: 546
  • Publisher: ELSEVIER
  • ISBN: 9780128210178
• [Remarks] プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np116/
• [Remarks] プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20210114.html
• [Remarks] プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20210114
• [Patent(Industrial Property Rights)] リピート結合剤 (2020)
  • Inventor(s): 塩田倫史, 矢吹悌, 朝光世煌, 杉山弘, 板東俊和, 池田修司
  • Industrial Property Rights Holder: 塩田倫史, 矢吹悌, 朝光世煌, 杉山弘, 板東俊和, 池田修司
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
  • Acquisition Date: 2020