神経可塑性に着目した精神疾患の分子メカニズム解明と治療可能性の探索

• Project/Area Number: 20J00876
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: University of Tsukuba (2021-2022); Institute of Physical and Chemical Research (2020)
• Principal Investigator: 森川 桃 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(SPD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 精神疾患 / 統合失調症 / 神経細胞 / 樹状突起スパイン / 受容体 / キネシン分子モーター / 細胞内輸送 / モデルマウス解析 / 分子モーター

Outline of Research at the Start

統合失調症は、思考や行動、感情などを統合する脳の機能の破綻による幻覚や異常行動の発現を主症状とする精神疾患である。現代では100人に1人が発症するが、その根本的な治療法はまだ確立していない。神経細胞のスパイン表面に発現するNMDA型グルタミン酸受容体（NMDAR）の局在と、NMDARを介したシナプス可塑性が統合失調症に関与することが報告されており、本研究では統合失調症患者の感受性変異を導入した統合失調症モデルマウスを用いてNMDARの制御メカニズムを詳細に解析する。感受性変異が引き起こす分子カスケードの異常を解明することで、統合失調症の根本的な治療可能性を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

神経細胞におけるスパイン表面の受容体局在制御は、様々な脳高次機能を支える重要な機構であり、特にNMDA型受容体（NMDAR）の機能異常は、精神疾患のひとつ、統合失調症をもたらすことが報告されています。NMDARは大脳では主にNR2AとNR2Bという2つのカルシウムイオン透過能の異なるサブタイプが発現しており、スパイン表面に発現するNR2A/NR2B比率がダイナミックに変化することが、NMDARを介した神経可塑性を制御する分子機構の基盤になっているのではないかと考えました。しかし、その局在を制御しNR2A/NR2B比率を変化させるアダプターや輸送タンパク質の機能の全体像はまだ明らかになっていません。
統合失調症は、思考や行動、感情などを1つの目的に沿ってまとめていく能力、つまり「統合」する脳の機能が破綻することで幻覚や妄想による異常行動の発現を主症状とし、意欲・自発性の低下などの機能低下、認知機能低下なども引き起こす精神疾患です。現代では100 人に1人が統合失調症を発症すると言われていますが、その根本的な治療法はまだ確立しておらず、抗精神病薬による薬物対症療法と、心理社会療法により症状の緩和を図っているのが現状です。しかし、一旦統合失調症を発症すると慢性的な経過をとり、患者のクオリティーオブライフは著しく低下するため、根本的な治療法の開発が待たれています。
本研究ではキネシン分子モーターの統合失調症感受性遺伝子変異に着目し、変異を導入したマウスの解析を通してNMDARの関与する分子機構の解析と統合失調症の治療戦略の開発を目指して研究を進めました。その結果、NR2AとNR2Bそれぞれの特異的なキネシン分子モーターの輸送動態の解明を通して、細胞レベルおよび個体レベルで統合失調症様の表現型を回復することに成功しました。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Betaine ameliorates schizophrenic traits by functionally compensating for KIF3-based CRMP2 transport (2021)
  • Author(s): Yoshihara Shogo、Jiang Xuguang、Morikawa Momo、Ogawa Tadayuki、Ichinose Sotaro、Yabe Hirooki、Kakita Akiyoshi、Toyoshima Manabu、Kunii Yasuto、Yoshikawa Takeo、Tanaka Yosuke、Hirokawa Nobutaka
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 35 Issue: 2 Pages: 108971-108971
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108971
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An activity-dependent local transport regulation via degradation and synthesis of KIF17 underlying cognitive flexibility (2020)
  • Author(s): Iwata Suguru、Morikawa Momo、Takei Yosuke、Hirokawa Nobutaka
  • Journal Title: Science Advances Volume: 6 Issue: 51
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc8355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 神経難病におけるキネシン分子モーターの神経細胞内での動態解析 (2023)
  • Author(s): 森川桃、岩田卓、森川真夏、田中庸介、武井陽介、廣川信隆
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] Kinesin Kif3b mutation reduces NMDAR subunit NR2A trafficking and causes schizophrenia-like phenotypes in mice (2020)
  • Author(s): 森川桃、アルサバンアシュワック、田中庸介、武井陽介、廣川信隆
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] Kinesin Kif3b mutation reduces NMDAR subunit NR2A trafficking and causes schizophrenia-like phenotypes in mice (2020)
  • Author(s): 森川桃、アルサバンアシュワック、田中庸介、武井陽介、廣川信隆
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Remarks] ＜研究者インタビュー＞森川 桃 神経細胞内の輸送機構から脳機能や精神疾患を明らかにする―前編―
  • URL: https://m-hub.jp/research-general/5047/338-1
• [Remarks] ＜研究者インタビュー＞複数の研究室を渡り歩く上で重視すること―後編―
  • URL: https://m-hub.jp/research-general/5049/338-2