成人T細胞白血病リンパ腫の新規治療戦略開発に向けた分子病態解明

• Project/Area Number: 20J00897
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 杉尾 健志 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 成人T細胞白血病リンパ腫 / 微小環境 / イメージングマスサイトメトリー / 血漿中核酸

Outline of Research at the Start

成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）は難治性の疾患であり、新規標準療法の確立が急務となっています。腫瘍細胞周囲の環境（微小環境）は、様々な癌腫において腫瘍細胞の増殖・生存に関与することが報告されており、治療標的として注目されています。本研究では、新規疾患モデルや、新規イメージング技術を駆使することで、ATLLにおける微小環境の知られざる機能について解明し、新規治療戦略の開発を行います。

Outline of Annual Research Achievements

ATLLの腫瘍組織の遺伝子発現解析を20症例追加して行い、微小環境関連の遺伝子発現解析による分類と予後層別化の検証を行った。
予後不良型に対し、BIRC5阻害薬が奏効することをT細胞リンパ腫のPDXを用いて証明した。
多次元イメージングサイトメトリー解析の結果、同一腫瘍組織内の微小環境の不均一性が大きく、体内の腫瘍全体の包括的評価が必要であると考えた。そこで、血漿中核酸を用いて体内腫瘍組織の包括的評価の系の確立のため、血漿中核酸解析の世界的権威であるスタンフォード大学Ash Alizadeh研究室にコンタクトをとった。2021年9月より同研究室に出張し、血漿中核酸を用いたATLL関連遺伝子変異解析、免疫細胞関連遺伝子発現解析、TCRレパトア解析に使用するハイブリダイゼーションプローブの開発を行った。ATLL2症例を含む末梢性T細胞リンパ腫68症例を解析し、血漿中変異遺伝子の量が、臨床経過と相関することを同定した。断片化した血漿中核酸を用いたTCRレパトア解析に最適化した解析パイプラインの開発も同時に行った。健常人末梢血単核球の全ゲノムシークエンスデータの再解析を行い、T細胞総量推定のプローブ設計を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多次元イメージングサイトメトリー解析の結果を受けて、研究計画を大きく転換させる決断をした。
そのため、微小環境を再現したATLLのオルガノイドモデル作成が完了しなかった。9月に渡米した後に、血漿中RNAから免疫細胞関連遺伝子発現、TCRレパトアの解析を行うプローブ、血漿中DNAからATLL変異遺伝子を解析するプローブの作成を完了させた。渡米後の成果は当初の予定をはるかに上回るものであった。出張先研究室は、微小環境を再現したリンパ腫オルガノイドモデルの作成を行っており、こちらに関しても今後大きな進展が見込まれる。

Strategy for Future Research Activity

前年度で作成したプローブの検証実験を行い、解析系を確立する。アグレッシブATLLの観察研究にて収集した、ATLL60症例の治療前後の血漿検体を解析する。HTLV-1キャリアのATLL発症前検体を解析し、ATLL発症に関わる免疫動態の変化に関しても解析する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Stanford University(米国)
• [Journal Article] Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions (2022)
  • Author(s): Ito Mamoru、Nakano Michitaka、Ariyama Hiroshi、Yamaguchi Kyoko、Tanaka Risa、Semba Yuichiro、Sugio Takeshi、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Mizuno Shinichi、Isobe Taichi、Tanoue Kenro、Taguchi Ryosuke、Ueno Shohei、Kawano Takahito、Murata Masaharu、Baba Eishi、Akashi Koichi
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 532 Pages: 215597-215597
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215597
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL. (2022)
  • Author(s): Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: 6 Issue: 7 Pages: 2388-2402
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting leukemia-specific dependence on the de novo purine synthesis pathway. (2022)
  • Author(s): Yamauchi T, Miyawaki K, Semba Y, Takahashi M, Izumi Y, Nogami J, Nakao F, Sugio T, Sasaki K, Pinello L, Bauer DE, Bamba T, Akashi K, Maeda T*.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 36(2) Issue: 2 Pages: 383-393
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01369-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Short-term methotrexate plus cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after single-unit cord blood transplantation following reduced-intensity conditioning (2022)
  • Author(s): Sugio Takeshi、Kato Koji、Yoshida Shuro、Saito Noriyuki、Kawano Ichiro、Henzan Hideho、Miyamoto Toshihiro、Akashi Koichi、Eto Tetsuya
  • Journal Title: Japanese Journal of Transplantation and Cellular Therapy Volume: 11 Issue: 1 Pages: 64-71
  • DOI: 10.7889/tct-21-001
  • NAID: 130008142095
  • ISSN: 2436-455X
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic value of pre-transplantation total metabolic tumor volume on 18fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography-computed tomography in relapsed and refractory aggressive lymphoma (2022)
  • Author(s): Takeshi Sugio、 Shingo Baba、Yasuo Mori1、Goichi Yoshimoto、Kenjiro Kamesaki、Shuichiro Takashima、Shingo Urata、Takahiro Shima、Kohta Miyawaki、Yoshikane Kikushige、Yuya Kunisaki、Akihiko Numata、Katsuto Takenaka、Hiromi Iawasaki、Toshihiro Miyamoto、Kousei Ishigami、Koichi Akashi、Koji Kato
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ustekinumab improves active Crohn’s disease by suppressing the T Helper 17 pathway. (2021)
  • Author(s): Ihara Y, Torisu T, Miyawaki K, Umeno J, Kawasaki K, Hirano A, Fujioka S, Fuyuno Y, Matsuno Y, Sugio T, Sasaki K, Moriyama T, Akashi K, Kitazono T
  • Journal Title: Digestion Volume: 102 Issue: 6 Pages: 946-955
  • DOI: 10.1159/000518103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelet decrease and efficacy of platelet‐rich plasma return following peripheral blood stem cell apheresis (2021)
  • Author(s): Shima Takahiro、Sakoda Teppei、Henzan Tomoko、Kunisaki Yuya、Sugio Takeshi、Kamezaki Kenjiro、Iwasaki Hiromi、Teshima Takanori、Maeda Takahiro、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • Journal Title: Journal of Clinical Apheresis Volume: 36 Issue: 5 Pages: 687-696
  • DOI: 10.1002/jca.21917
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B cell receptor signaling related to resistance to Helicobacter pylori eradication therapy in gastric diffuse large B cell lymphoma (2020)
  • Author(s): Torisu Takehiro、Kawano Shinichi、Miyawaki Kohta、Yamamoto Hidetaka、Ihara Yutaro、Matsuno Yuichi、Torisu Kumiko、Sugio Takeshi、Sasaki Kensuke、Shimakawa Takashi、Kato Koji、Akashi Koichi、Nakamura Shotaro、Kitazono Takanari
  • Journal Title: Hematological Oncology Volume: 39 Issue: 1 Pages: 145-147
  • DOI: 10.1002/hon.2816
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Outcome predictors after retransplantation in relapsed acute lymphoblastic leukemia: a multicenter, retrospective study (2020)
  • Author(s): Mori Yasuo、Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group、Sasaki Kensuke、Ito Yoshikiyo、Kuriyama Takuro、Ueno Toshiyuki、Kadowaki Masanori、Aoki Takatoshi、Sugio Takeshi、Yoshimoto Goichi、Kato Koji、Maeda Takahiro、Nagafuji Koji、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 100 Issue: 1 Pages: 197-208
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04310-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Immunogenicity of mismatched HLA is correlated with outcomes of cord blood transplantation (2021)
  • Author(s): 杉尾健志
  • Organizer: 第83回日本血液学会
• [Presentation] T細胞リンパ腫における免疫微小環境 (2020)
  • Author(s): 杉尾健志
  • Organizer: 第60回日本リンパ網内系学会総会
  • Invited