概日時計変異マウスを用いた鬱の病態の解明

• Project/Area Number: 20J00925
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 今村 聖路 神戸大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 概日時計 / 気分障害 / ストレス / レジリエンス / リン酸化 / サーカディアンリズム / 鬱 / スクリーニング

Outline of Research at the Start

鬱の病態解明は現代医学・生命科学における喫緊の課題である。本研究は「体内時計」と「レジリエンス（鬱に対する抵抗性・回復力）」との2つのコンセプトを切り口にこの難題にアプローチする。申請者らの作製した新規の変異マウスにおいては、体内時計を駆動するために必要なタンパク質の化学修飾がブロックされており、通常のマウスよりも早寝早起き型の生活リズムを示す。この化学修飾はストレス負荷時に亢進することから、変異マウスはストレスに対して強いレジリエンスを発揮することが期待される。この変異マウスをレジリエンスの観点から実験モデルとして活用することにより、鬱病に対する原因療法の可能性を模索する。

Outline of Annual Research Achievements

精神疾患の中でも、取り分け鬱病などの気分障害により医療機関にかかる患者数は年々増加の一途を辿っており、その病態の解明は現代医学・生命科学における喫緊の重要課題である。昨今の鬱治療においては症状の寛解を狙う対症療法のみならず、発症の予防が強く求められている。ここで申請者は、1）概日時計機構と気分調節能との機能的な連関、2）ストレスに対する抵抗力・回復力をもたらすレジリエンス、という二つのコンセプトを足がかりに、この難題に対して分子レベルからのアプローチを試みた。これまでの研究成果より、PER2変異マウスが睡眠相前進症候群、およびストレスレジリエンスの両方の表現型を示すことが明らかになった。また、当該PER2リン酸化シグナルが慢性的なストレスによって惹起されることが判明している。ところが、当該PER2リン酸化反応の分子的な機序については依然として不明な点が多い。
当該年度においては、このリン酸化反応を担う責任キナーゼを同定するべく、各種キナーゼ阻害剤および当該リン酸化PER2に特異的な抗体を用いたスクリーニング実験をおこなった。その結果、MAPKファミリーに属するキナーゼが有力な候補であることが判明した。また、このPER2リン酸化抗体と全遺伝子レベルでのsiRNAライブラリーを用い、免疫組織化学をベースとしたスクリーニングアッセイを展開し、当該リン酸化レベルの増加および減少に関わる候補遺伝子を複数同定した。これらPER2リン酸化シグナルにおける分子レベルでの研究は、当該リン酸化シグナルがいかにして概日時計およびストレスレジリエンスに関わるのかを理解するために必須であると考えられる。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] mTOR-AKT Signaling in Cellular Clock Resetting Triggered by Osmotic Stress. (2022)
  • Author(s): Yoshitane H, Imamura K, Okubo T, Otobe Y, Kawakami S, Ito S, Takumi T, Hattori K, Naguro I, Ichijo H, Fukada Y
  • Journal Title: Antioxid Redox Signal Volume: in press Issue: 10-12 Pages: 631-646
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0059
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A novel PER2 mutant causing ASPS and stress resilience (2021)
  • Author(s): 今村聖路
  • Organizer: 第28回 日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] A novel stress resilient model with PER2 variant (2020)
  • Author(s): 今村聖路
  • Organizer: 第27回日本時間生物学会学術大会
  • Invited