次世代シークエンス技術と機械学習を用いた、心房細動の精密化医療実現のための研究

• Project/Area Number: 20J01343
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 宮澤 一雄 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 心房細動 / ゲノムワイド関連解析 / 精密化医療

Outline of Research at the Start

心房細動のゲノム解析を次世代シークエンサーとインピュテーションの技術を用いながら、更に近年注目されている機械学習の手法を応用することで、これまで十分解析されていない稀な遺伝子変異も含めた網羅的なゲノム解析を行う。これにより心房細動の発症機序や病態生理を疾患の遺伝的構造から明らかにし、個々の患者の病態に基づいた精密化医療の実現につなげる。また、これらのゲノム情報を実際の臨床医療へ応用させるために、ゲノムデータと臨床データを統合したポリジェニックスコアを作成し、疾患の発症や重症化などのリスクを予測することで疾患の層別化から心房細動の次世代型精密医療に貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は昨年度までに実施した心房細動のゲノムワイド関連解析の結果を用いて、ゲノム以外のオミックスデータとの統合解析を実施し、さらに疾患予測のためのリスクスコアの構築を実施した。解析手法に関しては、論文等で示されている既存の方法を参照しつつ、さらに共同研究施設と結果の共有とディスカッションを行った。具体的には、公開されている遺伝子発現量のデータベースをもとに、トランスクリプトームワイド関連解析を行い、ゲノムワイド関連解析で得られたバリアントと遺伝子発現量の関連を調べた。その結果、炎症反応のシグナル伝達に関わる遺伝子を含む約130の遺伝子が心房細動との関連を認めた。さらに転写因子のChIP-seqデータとの統合解析では、転写因子であるエストロゲン関連受容体ガンマの結合部位が心房細動の疾患感受性領域に有意にエンリッチすることが示された。またリスクスコアに関しては、ゲノムワイド関連解析の結果を用いて、複数の導出方法から疾患予測において最も高性能な遺伝的リスクスコアを構築した。このスコアが疾患予測に加えて、心房細動の発症年齢や心房細動の合併症である心原性脳梗塞の予測に有用であり、さらに死亡データを含めた長期フォローアップデータを用いた生存解析でも、心血管疾患、特に脳梗塞による死亡の予測に有用であることが示された。
本研究の内容に関して国内外での学会発表を通して多くの研究者から指摘をもらい、最終的にその結果は学術雑誌に掲載された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction (2023)
  • Author(s): Miyazawa Kazuo、Ito Kaoru、Ito Masamichi、Zou Zhaonan、Kubota Masayuki、Nomura Seitaro、Matsunaga Hiroshi、Koyama Satoshi、Ieki Hirotaka、et al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 55 Issue: 2 Pages: 187-197
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01284-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Multi-omics analysis and polygenic risk stratification for pathophysiology and precision medicine in atrial fibrillation (2022)
  • Author(s): 宮澤 一雄、伊藤 薫、鄒 兆南、松永 紘、小山 智史、家城 博隆、尾崎 浩一、尾内 義広、沖 真弥、赤澤 宏、小室 一成
  • Organizer: 第70回日本心臓病学会学術集会
• [Presentation] Genome-wide Analysis Reveals Novel Mechanisms Underlying Atrial Fibrillation and the Clinical Utility of a Polygenic Predictor for Cardioembolic Risk (2022)
  • Author(s): K. Miyazawa, K. Ito, M. Ito, Z. Zou, M. Kubota, S. Nomura, H. Matsunaga, S. Koyama, H. Ieki, Y. Koike, M. Akiyama, R. Kurosawa, H. Yoshida, K. Ozaki, Y. Onouchi, A. Takahashi, K. Matsuda, Y. Murakami, H. Aburatani, M. Kubo, Y. Momozawa, C. Terao, S. Oki, H. Akazawa, Y. Kamatani, and I. Komuro
  • Organizer: American Society of Human Genetics 2022 annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide Analysis Reveals Novel Mechanism Underlying Atrial Fibrillation by Multi-omics Approach and Provides a Polygenic Predictor for Cardioembolic Risk (2022)
  • Author(s): Kazuo Miyazawa, Hiroki Yoshida, Ryo Kurosawa, Hirotaka Ieki, Satoshi Koyama, Kaoru Ito, Hiroshi Akazawa, Issei Komuro
  • Organizer: The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [Presentation] Trans-ancestry genome-wide association study of atrial fibrillation identifies 35 new loci and provides a polygenic predictor for cardioembolic risk (2021)
  • Author(s): Kazuo Miyazawa, Kaoru Ito, Zhaonan Zou, Hiroshi Matsunaga, Satoshi Koyama, Hirotaka Ieki , Kouichi Ozaki, Yoshihiro Onouchi, Shinya Oki, Hiroshi Akazawa, Issei Komuro
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic Pathophysiology and Polygenic Risk Score for Atrial Fibrillation (2021)
  • Author(s): Kazuo Miyazawa
  • Organizer: The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [Book] Cardio-Coagulation (2020)
  • Author(s): 宮澤 一雄、伊藤 薫
  • Total Pages: 7
  • Publisher: メディカルレビュー社