精密なゲル設計に基づき薬物の長期徐放を実現する非膨潤インジェクタブルIPNゲル

• Project/Area Number: 20J01344
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 90120:Biomaterials-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 石川 昇平 東京大学, 工学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: ハイドロゲル / 相分離 / 組織工学 / ポリエチレングリコール / 疎水化 / インジェクタブルゲル / 非膨潤ゲル / テトラポリエチレングリコール / 薬物除法

Outline of Research at the Start

本研究では社会実装に現実的な医用材料を着想し、薬物放出を自在に制御可能な非膨潤型の患部注入型(インジェクタブル)ゲルを開発する。生体内にゲルを局所投与するとゲル内外で浸透圧が作用するため、ゲルは必然的に膨潤する。数種のゲル材料が開発されているにも関わらず未だ社会実装に乏しいのは、この特性を引き金とし組織反応を引き起こすためである。本研究ではこの膨潤特性を排除し、さらに生体投与の際に不可欠な抗炎症薬や成長因子の放出も自在に制御可能なインジェクタブルゲルシステムを構築することで、開発したゲルの社会実装を目論む。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、膨潤しない生体適合性に優れた高分子ゲルの作成を目的とする。本年度においては、ゲルを凍結-融解させることで、蜂の巣状の多孔質構造を有するゲルの作成に成功し、ゲルの非膨潤特性のみならず、10 μm 程度の粒子の優れた透過性、圧縮・引張時のタフ化も実現した。本研究では、4 分岐構造を有する2 種類のpoly(ethylene glycol) (PEG) を混合することで形成するテトラPEG ゲルを使用した。昨年度までの研究において、ゲルを純水に浸漬させると、通常のゲルでは従来通り膨潤する一方、希釈条件下では収縮することが判明し、その収縮に伴い相分離構造が発現することを見出した。そこで、本相分離構造の形成を強引に誘起させるため、凍結融解法を用いた多孔質構造の導入を試み、ゲルの内部構造を共焦点レーザー顕微鏡を用いて観察した。高分子の重なり合い濃度(c*)以上で作成した凍結融解ゲルは、特徴的な構造が観察されなかった一方、c* 以下で作成した凍結融解ゲルは、蜂の巣状の多孔質構造が観察された。これは、高分子と水が主に占める領域が局在するためである。さらにこの多孔質構造は、細胞と同程度の粒子を透過したことから、優れた物質透過性を有することが示唆された。さらに本相分離ゲルに、細胞接着性ペプチドを導入し、ラット皮下への埋植を行うと、埋植周囲から細胞の遊走を達成し、脂肪様組織と血管様構造の形成を達成した。本材料は、完全合成材料からなる細胞遊走を達成した初めての材料であり、今後の組織工学への貢献が期待される。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Molecular Weight-dependent Diffusion, Biodistribution, and Clearance Behavior of Tetra-armed Poly(ethylene glycol) Subcutaneously Injected into the Back of Mice. (2023)
  • Author(s): Ishikawa S, Kato M, Si J, Yu L, Kimura K, Katashima T, Naito M, Kurita M, Sakai T.
  • Journal Title: ACS Macro Letter Volume: 12 Issue: 4 Pages: 510-517
  • DOI: 10.1021/acsmacrolett.3c00044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In situ-formable, dynamic crosslinked poly(ethylene glycol) carrier forlocalized adeno-associated virus infection and reduced off-target effects (2023)
  • Author(s): Kato Motoi、Ishikawa Shohei、Qi Shen、Zening Du 、Katashima Takuya、Naito Mitsuru、 Numahata Takao、Okazaki Mutsumi、Sakai Takamasa、Kurita Masakazu
  • Journal Title: Communication Biology Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simple Preparation of Injectable Hydrogels with Phase-Separated Structures That Can Encapsulate Live Cells (2022)
  • Author(s): Ishikawa Shohei、Yoshikawa Yuki、Kamata Hiroyuki、Chung Ung-il、Sakai Takamasa
  • Journal Title: ACS Applied Materials & Interfaces Volume: 14 Issue: 31 Pages: 35444-35453
  • DOI: 10.1021/acsami.2c09906
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Injectable hydrogels with phase-separated structures that can encapsulate live cells (2022)
  • Author(s): S. Ishikawa, Y. Yoshikawa, H. Kamata, U. Chung, and T. Sakai.
  • Journal Title: bioRxiv Volume: -
  • DOI: 10.1101/2022.01.31.478579
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Percolation induced gel-gel phase separation in a dilute polymer network (2022)
  • Author(s): S. Ishikawa, Y. Iwanaga, T. Uneyama, X. Li, H. Hojo, I. Fujinaga, T. Katashima, T. Saito, U. Chung, N. Sakumichi, and T. Sakai.
  • Journal Title: arXiv:2202.09754 Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 逐次網目形成に基づくインジェクタブルゲルの設計と軟骨組織再生に関する研究 (2022)
  • Author(s): 石川 昇平
  • Journal Title: 科学フォーラム Volume: 427 Pages: 62-63
• [Journal Article] On-demand retrieval of cells three-dimensionally seeded in injectable thioester-based hydrogels (2021)
  • Author(s): S. Ishikawa, H. Kamata, U. Chung, and T. Sakai.
  • Journal Title: RSC Advances Volume: 11 Issue: 6 Pages: 23637-23643
  • DOI: 10.1021/acs.macromol.1c02396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An Interpenetrating Polymer Network Hydrogel with Biodegradability through Controlling Self-Assembling Peptide Behavior with Hydrolyzable Cross-Linking Networks (2021)
  • Author(s): Shohei Ishikawa, Kazutoshi Iijima, Daisuke Matsukuma, Michihiro Iijima, Shigehito Osawa, Hidenori Otsuka
  • Journal Title: Materials Today Advances Volume: 9 Pages: 100131-100131
  • DOI: 10.1016/j.mtadv.2021.100131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In situ 逐次架橋に基づくインジェクタブル相互侵入 高分子網目ゲルのone-pot 設計 (2020)
  • Author(s): 石川昇平, 大澤重仁, 大塚英典
  • Journal Title: バイオマテリアル-生体材料- Volume: 38 Pages: 266-266
• [Journal Article] 三次元細胞環境としての機能性ハイドロゲルを用いた硬さと細胞応答に関する研究 (2020)
  • Author(s): 工藤 和樹, 大澤 重仁, 石川 昇平, 大塚 英典
  • Journal Title: 色材協会 Volume: 93 Pages: 343-347
  • NAID: 130007945824
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ポリエチレングリコールからなるインジェクタブル相分離ゲルの作成と細胞培養足場材への展開 (2022)
  • Author(s): 石川 昇平、吉川 祐紀、鎌田 宏幸、鄭 雄一、酒井 崇匡
  • Organizer: 第51 回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] ゲル化臨界濃度付近で作成した高分子ゲルの疎水化を伴う相分離現象 (2022)
  • Author(s): 2.石川 昇平, 岩永 康秀, 畝山 多加志、Li Xiang, 北條 宏徳, 藤長 郁夫, 片島 拓弥, 齋藤 琢, 岡田 康志, 鄭 雄一,作道 直幸, 酒井 崇匡
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会
• [Presentation] ゲル化臨界濃度で作成した高分子ゲルの相分離挙動とラット皮下における埋植評価 (2022)
  • Author(s): 3.石川 昇平, 岩永 康秀, 畝山 多加志, Li Xiang, 北條 宏徳, 片島 拓弥, 岡田 康志, 鄭 雄一, 作道 直幸, 酒井 崇匡
  • Organizer: 第34 回高分子ゲル研究討論会
• [Presentation] 相分離構造を有するハイドロゲルの作成と細胞足場としての応用 (2022)
  • Author(s): 石川昇平、吉川祐紀、鎌田宏之、鄭雄一、酒井崇匡
  • Organizer: ムーンショット技術交流会
• [Presentation] 逐次網目形成に基づくインジェクタブルゲルの設計と軟骨組織再生 (2020)
  • Author(s): 石川昇平
  • Organizer: 第58会東京理科大学博士理想会記念講演会