多発性筋炎における運動の抗炎症及び抗酸化機序の解明

• Project/Area Number: 20J01754
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 59010:Rehabilitation science-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 檜森 弘一 名古屋市立大学, 理学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 多発性筋炎 / Nrf2 / 炎症誘発性筋力低下 / 伸張性収縮 / 運動療法

Outline of Research at the Start

多発性筋炎では、著しい筋力低下により日常生活動作が障害される。これまで、多発性筋炎患者に対する運動トレーニングは、炎症や酸化ストレスの増悪を危惧し十分な根拠なく敬遠されてきた。一方、近年、多発性筋炎患者に対する高強度筋力トレーニングが筋力低下を改善するとともに、炎症や酸化ストレスを軽減する可能性が報告された。しかし、その分子機序や至適運動強度に関する科学的根拠は不足しており、臨床での積極的な運動療法の実施には未だ至っていない。本研究は、多発性筋炎患者に対する安全かつ効果的な運動療法の確立を目指し、多発性筋炎に対する高強度伸張性収縮トレーニングの筋機能改善効果と抗炎症-抗酸化機序を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究全体の目的は、多発性筋炎による筋力低下のメカニズムを解明し、安全かつ有効な治療法を確立することである。令和４年度は、Nrf2の欠損により多発性筋炎による筋量や筋力の低下が軽減するメカニズムを検討した。方法は、筋特異的Nrf2欠損（Nrf2mKO）マウスとその野生型同腹子にミオシンタンパクで免疫（１週間おきに３回）することで実験的自己免疫性筋炎（EAM）を誘導した。最終免疫から２週間後に長趾伸筋と前脛骨筋を採取し、サイトカインの発現、ケモカインの発現および骨格筋組織に浸潤した炎症性細胞の分布や数をRT-PCR、リアルタイムPCR、蛍光免疫染色およびフローサイトメトリーを用いて評価した。その結果、野生型マウスでは、EAMにより筋量や筋力の低下、炎症性サイトカイン（TNF-αとIFN-γ）やケモカイン（CCL5とCXCL16）mRNAの発現の増加、および骨格筋に浸潤したCD8+T細胞やCD4+T細胞の数の増加が観察された。一方、Nrf2mKOマウスでは、EAMによる筋量や筋力の低下が軽減されるとともに、ケモカイン mRNAの発現や浸潤した炎症性細胞数の増加が抑制された。また、EAMによる骨格筋のケモカインの変動を詳細に検討するため、C2C12筋管細胞にTNF-αとIFN-γを添加し、24時間後に細胞を回収した後、ケモカインのmRNA発現を評価した。その結果、TNF-αとIFN-γを添加したC2C12筋管細胞では、CCL5とCXCL16 mRNAの発現が増加した。これらの結果から、骨格筋におけるNrf2の欠損によりEAMによる筋量や筋力の低下が軽減した要因には、炎症性細胞浸潤の軽減が関与すると考えられる。さらに、この炎症性細胞浸潤の軽減には、筋細胞由来ケモカインの発現抑制が関与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Dissociation of SH3 and cysteine-rich domain 3 and junctophilin 1 from dihydropyridine receptor in dystrophin-deficient muscles (2022)
  • Author(s): Ashida Yuki、Himori Koichi、Tokuda Nao、Naito Azuma、Yamauchi Nao、Takenaka-Ninagawa Nana、Aoki Yoshitsugu、Sakurai Hidetoshi、Yamada Takashi
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Cell Physiology Volume: 323 Issue: 3 Pages: C885-C895
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00163.2022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Improved skeletal muscle fatigue resistance in experimental autoimmune myositis mice following high-intensity interval training (2022)
  • Author(s): Yamada Takashi、Ashida Yuki、Tamai Katsuyuki、Kimura Iori、Yamauchi Nao、Naito Azuma、Tokuda Nao、Westerblad Hakan、Andersson Daniel C.、Himori Koichi
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 24 Issue: 1 Pages: 156-156
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02846-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Preconditioning contractions prevent prolonged force depression and Ca 2+-dependent proteolysis of STAC3 after damaging eccentric contractions (2021)
  • Author(s): Ashida Y, Himori K, Tamai K, Kimura I, Yamada T.
  • Journal Title: J Appl Physiol Volume: 131 Issue: 5 Pages: 1399-1407
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00463.2021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ストレッチは脱神経後早期における骨格筋の興奮性低下を軽減する (2021)
  • Author(s): 芦田雪, 渡邊大輝, 宮田浩文, 檜森弘一, 玉井勝是, 木村伊織, 阿部真佐美, 山田崇史
  • Journal Title: 基礎理学療法学 Volume: 24 Pages: 1-10
  • NAID: 130008113500
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk4 (2021)
  • Author(s): Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 4 Pages: 102303-102303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102303
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ストレッチは脱神経後早期における骨格筋の興奮性低下を軽減する (2021)
  • Author(s): 芦田雪, 渡邊大輝, 宮田浩文, 檜森弘一, 玉井勝是, 木村伊織, 阿部真佐美, 山田崇史
  • Journal Title: 日本基礎理学療法学雑誌 Volume: －
  • NAID: 130008113500
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eccentric Resistance Training Ameliorates Muscle Weakness in a Mouse Model of Idiopathic Inflammatory Myopathies (2020)
  • Author(s): 3.Himori k, Ashida Y, Tatebayashi D, Abe M, Saito Y, Chikenji T, Westerblad H, Andersson DC, Yamada T
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol Volume: 15 Issue: 5 Pages: 41594-41594
  • DOI: 10.1002/art.41594
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cancer Cachexia Induces Preferential Skeletal Muscle Myosin Loss When Combined With Denervation (2020)
  • Author(s): Takashi Yamada, Yuki Ashida, Daisuke Tatebayashi, Masami Abe, Koichi Himori
  • Journal Title: Front Physiol Volume: 11 Pages: 445-445
  • DOI: 10.3389/fphys.2020.00445
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 骨格筋におけるNrf2の欠損は多発性筋炎によるT細胞の浸潤と筋量の低下を軽減する (2022)
  • Author(s): 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
  • Organizer: 第77回日本体力医学会大会
• [Presentation] 骨格筋特異的Nrf2欠損が多発性筋炎による筋量や筋力の低下に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
  • Organizer: 第8回日本筋学会学術集会
• [Presentation] 持久性運動が多発性筋炎による持久性運動能力の低下を改善するメカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 檜森弘一，山田麻未，奥津光晴．
  • Organizer: 第6回基礎理学療法学若手研究者ネットワークシンポジウム
• [Presentation] 高強度伸張性収縮トレーニングは特発性炎症性筋疾患モデルマウスの筋機能を改善する (2021)
  • Author(s): 檜森弘一, 芦田雪, 舘林大介, 山下敏彦, 山田崇史
  • Organizer: 第58回日本リハビリテーション医学会
• [Presentation] 多発性筋炎による筋力低下に対するNrf2の役割 (2021)
  • Author(s): 檜森弘一, 山田麻未, 奥津光晴
  • Organizer: 第76回日本体力医学会
• [Presentation] Nrf2 regulates skeletal muscle mass and function in a mouse model of experimental autoimmune myositis (2021)
  • Author(s): Himori K, Yamada M, Okutsu M
  • Organizer: Experimental Biology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DMD-nullマウスにおける伸張性収縮誘引性筋損傷に対する感受性の亢進 (2020)
  • Author(s): 檜森弘一, 芦田雪, 阿部真佐美, 竹中菜々, 櫻井英俊, 山田崇史
  • Organizer: 第75回日本体力医学会大会