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発がんにおけるDNA N6メチルアデノシンの意義:がん治療の新規作用点となるか?

Research Project

Project/Area Number 20J01824
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

小林 良祐  群馬大学, 生体調節研究所, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsメチル化 / CRISPR / がん / エピジェネティクス
Outline of Research at the Start

ゲノムDNA中のN6メチルアデノシン(6mA)の生物学的意義はほとんどわかっていない。DNA 6mAの脱メチル化酵素阻害によりがん細胞の増殖を抑制できるという報告は、すなわちDNA 6mA低メチル化状態がエピゲノム脱制御を介してがんの発生や進行の原因になっていることを示唆するのではないか?この仮説を検証するため、本研究では遺伝子改変マウスモデルを用いた解析を行い、6mA修飾と発がんとの関係を生体レベルで明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

原核細胞生物のゲノムではN6メチルアデノシンは主要なDNAメチル化修飾であるのに対し、ヒトやマウスなどの哺乳動物細胞では、DNA中のN6メチルアデノシン存在量はきわめて少なく、その生物学的意義はほとんどわかっていない。
最終年度となる2022年度はがん遺伝子やがん抑制遺伝子の候補についてin vivoで機能解析を行うための手法として、子宮内膜in vivoゲノム編集法の確立をさらに進めた。複数のがん抑制遺伝子を同時にゲノム編集することにより3ヶ月で子宮がんを誘発できること、標的とする遺伝子を変更することにより性質の異なるがんを作製できることを示し、国際学術誌に報告した(Kobayashi et al., 2022, Int J Cancer)。しかし昨年に報告した通り、上記手法でDNA N6メチルアデノシン関連遺伝子のノックアウトを試みても明確な発がん促進や抑制の証拠は得られていない。
哺乳動物細胞において、N6メチルアデノシン修飾はゲノムDNAよりむしろRNA中に豊富に存在する。RNAにおけるN6メチルアデノシン修飾とがんとの関連を調査するため、子宮特異的Mettl14(RNA N6メチルアデノシン転移酵素)ノックアウトマウスを作製した。Mettl14ノックアウトマウスでの子宮がん発症は現在まで認められていないが、子宮では自然免疫活性化による炎症反応促進が認められ、このマウスは着床不全による不妊の表現型を呈した。現在は免疫活性化および着床不全の原因について分子生物学的解析を進めている。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Generation of Floxed Mice by Sequential Electroporation2023

    • Author(s)
      Horii Takuro、Kobayashi Ryosuke、Hatada Izuho
    • Journal Title

      Methods in Molecular Biology

      Volume: 2637 Pages: 135-147

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-3016-7_11

    • ISBN
      9781071630150, 9781071630167
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Efficient Detection of Flox Mice Using In Vitro Cre Recombination2023

    • Author(s)
      Kobayashi Ryosuke、Horii Takuro、Hatada Izuho
    • Journal Title

      Methods in Molecular Biology

      Volume: 2637 Pages: 149-159

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-3016-7_12

    • ISBN
      9781071630150, 9781071630167
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Multiplexed genome editing by in vivo electroporation of Cas9 ribonucleoproteins effectively induces endometrial carcinoma in mice2022

    • Author(s)
      Kobayashi Ryosuke、Kawabata‐Iwakawa Reika、Sugiyama Makoto、Oyama Tetsunari、Ohtsuka Masato、Horii Takuro、Morita Sumiyo、Nishiyama Masahiko、Hatada Izuho
    • Journal Title

      International Journal of Cancer

      Volume: 152 Issue: 11 Pages: 2331-2337

    • DOI

      10.1002/ijc.34342

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vaginal mucus in mice: developmental and gene expression features of epithelial mucous cells during pregnancy2021

    • Author(s)
      Sugiyama Makoto、Machida Nao、Yasunaga Arata、Terai Nanako、Fukasawa Hanae、Ono Hisaya K、Kobayashi Ryosuke、Nishiyama Keita、Hashimoto Osamu、Kurusu Shiro、Yoshioka Kazuki
    • Journal Title

      Biology of Reproduction

      Volume: 105 Issue: 5 Pages: 1272-1282

    • DOI

      10.1093/biolre/ioab157

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Journal Article] Viral-derived DNA invasion and individual variation in an Indonesian population of large flying fox <i>Pteropus vampyrus</i>2021

    • Author(s)
      IIDA Atsuo、TAKEMAE Hitoshi、TARIGAN Ronald、KOBAYASHI Ryosuke、KATO Hirokazu、SHIMODA Hiroshi、OMATSU Tsutomu、Supratikno、BASRI Chaerul、MAYASARI Ni Luh Putu Ika、AGUNGPRIYONO Srihadi、MAEDA Ken、MIZUTANI Tetsuya、HONDO Eiichi
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Issue: 7 Pages: 1068-1074

    • DOI

      10.1292/jvms.21-0115

    • NAID

      130008061652

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Improvement in identification of pro-estrous mice by using a novel method of detecting vaginal mucous cells.2021

    • Author(s)
      Makoto Sugiyama, Arata Yasunaga, Ryosuke Kobayashi, Hanae Fukasawa, Osamu Hashimoto, Shiro Kurusu, Hiroshi Sasada, Kazuki Yoshioka
    • Journal Title

      Cell and tissue research

      Volume: 383 Issue: 3 Pages: 1183-1190

    • DOI

      10.1007/s00441-020-03310-w

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dispersal history of Miniopterus fuliginosus bats and their associated viruses in east Asia2021

    • Author(s)
      Kimprasit T、Nunome M、Iida K、Murakami Y、Wong ML、Wu CH、Kobayashi R、Hengjan Y、Takemae H、Yonemitsu K、Kuwata R、Shimoda H、Si L、Sohn JH、Asakawa S、Ichiyanagi K、Maeda K、Oh HK、Mizutani T、Kimura J、Iida A、Hondo E
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Issue: 1 Pages: 0244006-0244006

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0244006

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Calcium-Free and Cytochalasin B Treatment Inhibits Blastomere Fusion in 2-Cell Stage Embryos for the Generation of Floxed Mice via Sequential Electroporation2020

    • Author(s)
      Horii T, Kobayashi R, Kimura M, Morita S, Hatada I.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 9 Issue: 5 Pages: 1088-1088

    • DOI

      10.3390/cells9051088

    • NAID

      130007925824

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Spinal astrocytes in superficial laminae gate brainstem descending control of mechanosensory hypersensitivity2020

    • Author(s)
      Kohro Yuta、(他20名)、Mikoshiba Katsuhiko、Taylor Verdon、Inoue Kazuhide、Tsuda Makoto
    • Journal Title

      Nature Neuroscience

      Volume: 23 Issue: 11 Pages: 1376-1387

    • DOI

      10.1038/s41593-020-00713-4

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒト子宮内膜がん細胞におけるKMT2変異の意義2022

    • Author(s)
      小林良祐, 川端麗香, 杉山真言, 横堀武彦, 森田純代, 堀居拓郎, 西山正彦, 畑田出穂
    • Organizer
      第15回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒストンメチル基転移酵素に変異を伴う子宮内膜がんにおけるエピゲノム異常2022

    • Author(s)
      小林良祐, 川端麗香, 横堀武彦, 堀居拓郎, 西山正彦, 畑田出穂
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Epigenetic dysregulations in the lysine methyltransferase (KMT2) deficient endometrial cancer cells.2022

    • Author(s)
      Ryosuke Kobayashi, Reika Kawabata-Iwakawa, Makoto Sugiyama, Takehiko Yokobori, Sumiyo Morita, Takuro Horii, Masahiko Nishiyama, Izuho Hatada
    • Organizer
      The 17th International Symposium of The Institute Network, Kanazawa, Japan.
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] KMT2欠損によるエピゲノム異常はヒト子宮内膜がん細胞で上皮関連遺伝子の発現を障害する2022

    • Author(s)
      小林 良祐, 川端 麗香, 杉山 真言, 横堀 武彦, 森田 純代, 堀居 拓郎, 西山 正彦, 畑田 出穂
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 2ステップ法によるfloxマウス作製支援の状況と効率化に向けた試み2022

    • Author(s)
      小林 良祐;堀居 拓郎;末友 恵理子;木村 美香;森田 純代;畑田 出穂
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 次世代型疾患モデル動物作出~遺伝子改変マウスを効率よく作製・供給するための試み~2020

    • Author(s)
      小林良祐
    • Organizer
      第163回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 交配を必要としない条件付きノックアウトマウス作製に向けた試み:3段階式ゲノム編集2020

    • Author(s)
      小林良祐,堀居拓郎,末友恵理子,木村美香,森田純代,畑田出穂
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 生体内ゲノム編集による効率的な子宮癌発症マウス作出法2021

    • Inventor(s)
      畑田出穂、小林良祐
    • Industrial Property Rights Holder
      畑田出穂、小林良祐
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-189718
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-07-07   Modified: 2024-03-26  

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