発がんにおけるDNA N6メチルアデノシンの意義：がん治療の新規作用点となるか？
| Project/Area Number |
20J01824
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
小林 良祐 群馬大学, 生体調節研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | メチル化 / CRISPR / がん / エピジェネティクス |
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| Outline of Research at the Start |
ゲノムDNA中のN6メチルアデノシン(6mA)の生物学的意義はほとんどわかっていない。DNA 6mAの脱メチル化酵素阻害によりがん細胞の増殖を抑制できるという報告は、すなわちDNA 6mA低メチル化状態がエピゲノム脱制御を介してがんの発生や進行の原因になっていることを示唆するのではないか？この仮説を検証するため、本研究では遺伝子改変マウスモデルを用いた解析を行い、6mA修飾と発がんとの関係を生体レベルで明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
原核細胞生物のゲノムではN6メチルアデノシンは主要なDNAメチル化修飾であるのに対し、ヒトやマウスなどの哺乳動物細胞では、DNA中のN6メチルアデノシン存在量はきわめて少なく、その生物学的意義はほとんどわかっていない。
最終年度となる2022年度はがん遺伝子やがん抑制遺伝子の候補についてin vivoで機能解析を行うための手法として、子宮内膜in vivoゲノム編集法の確立をさらに進めた。複数のがん抑制遺伝子を同時にゲノム編集することにより３ヶ月で子宮がんを誘発できること、標的とする遺伝子を変更することにより性質の異なるがんを作製できることを示し、国際学術誌に報告した（Kobayashi et al., 2022, Int J Cancer）。しかし昨年に報告した通り、上記手法でDNA N6メチルアデノシン関連遺伝子のノックアウトを試みても明確な発がん促進や抑制の証拠は得られていない。
哺乳動物細胞において、N6メチルアデノシン修飾はゲノムDNAよりむしろRNA中に豊富に存在する。RNAにおけるN6メチルアデノシン修飾とがんとの関連を調査するため、子宮特異的Mettl14（RNA N6メチルアデノシン転移酵素）ノックアウトマウスを作製した。Mettl14ノックアウトマウスでの子宮がん発症は現在まで認められていないが、子宮では自然免疫活性化による炎症反応促進が認められ、このマウスは着床不全による不妊の表現型を呈した。現在は免疫活性化および着床不全の原因について分子生物学的解析を進めている。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(17 results)
