| Project/Area Number |
20J10248
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
加藤 智起 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 幹細胞 / DNAダメージ / 分化 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らは、表皮などの上皮組織の維持には、質の良い幹細胞がクローン拡大し、質の悪い幹細胞を排除する『幹細胞競合』が重要な役割を担うこと、および幹細胞のクローン拡大能は加齢に伴い低下することなどを明らかにしてきた(Liu, Matsumura, Kato et al., Nature. 2019)。
次の課題である、加齢に伴う上皮組織の恒常性破綻の抑制を可能にするため、本研究では、加齢に伴いクローン拡大能の低下へと至るメカニズムと、それに関与する分子を明らかにすること、および、それらの分子を制御することで、老化の制御が可能となるかを解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に作製した、一部の表皮幹細胞に人為的にDNAダメージを誘導し、かつ、その細胞を可視化できるマウスモデルのさらなる解析を進めたところ、DNAダメージを受けた表皮幹細胞では、ニッチである基底層に存在しながら、分化を誘導するシグナルであるNotchシグナルが亢進していることを明らかにした。また、p53シグナルの誘導も見られたことから、過去の報告と合わせて考えると、DNAダメージ-p53活性化-Notchシグナル亢進-表皮幹細胞の分化、というメカニズムでDNAダメージの生じた表皮幹細胞が組織から消失していると考えられた。p53シグナルやNotchシグナルに関連する遺伝子に変異の入ったクローンが、加齢したヒトの表皮組織に見られるという報告(Martincorena et al., Science. 2015)もあることから、加齢に伴い上記の排除機構は破綻していく可能性が考えられた。これらの研究結果は昨年度に明らかにした内容と合わせて学術雑誌に投稿し、現在publishされている。また、in vitroで一部の細胞のみにDNAダメージを誘導できる系の構築にも成功し、より迅速に、網羅的解析も含めた様々な評価を行うことが可能になった。さらに、preliminaryではあるが、in vivoでの検討において、DNAダメージを誘導された本来排除される表皮幹細胞が排除されなくなる条件も見出しており、加齢に伴う排除能の低下をどのようにすれば抑制できるか、またその場合、加齢に伴う表皮の機能低下を防げるかという検討をする準備が整いつつある。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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