| Project/Area Number |
20J10521
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
神保 光児 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 骨髄性白血病 / ユビキチンリガーゼ / 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素 (LUBAC) / HOIP / NF-κB経路 / アポトーシス / 造血器悪性腫瘍 / 急性骨髄性白血病 / 慢性骨髄性白血病急性転化 / 造血 / プログラム細胞死 |
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| Outline of Research at the Start |
白血病は新規治療が開発されてきている現在でも再発や難治が問題となり、さらなる新規治療の開発が望まれている。直鎖状ユビキチン鎖生成酵素LUBACは古典的NF-κB経路の活性化やプログラム細胞死の亢進に関わることが知られ、胎仔造血や悪性腫瘍の進展に重要な役割を果たすことが明らかとなってきている。本研究ではLUBAC活性欠損遺伝子改変マウスなどを用いて、これまで明らかにされてこなかった成体型造血や白血病におけるLUBACの役割を解明することで、造血不全の病態解明や白血病の新規治療標的を提示することを目指している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は直鎖状ユビキチン鎖生成酵素 (LUBAC) が正常造血と骨髄性白血病に及ぼす影響を検討し、造血不全の病態解明や骨髄性白血病における新規治療標的の可能性を探索することを目的とした。
正常造血への影響を評価するため、まず野生型マウス骨髄細胞において、LUBAC構成要素 (Hoip, Hoil1l, Sharpin) が発現していることを確認した。続いてLUBACの酵素活性中心を担うHoipのコンディショナルノックアウトマウスを用いた。Hoip欠損は成体マウスの造血を抑制し、造血幹細胞のin vitroでのコロニー形成能低下、競合移植実験でのキメリズム低下に寄与した。これらの結果からLUBAC活性は成体型造血の維持や造血幹細胞の機能に必要であることが示された。
続いて骨髄性白血病への影響を評価した。骨髄性白血病細胞でもLUBAC構成要素が広範に発現していることを確認した。続いてマウスの骨髄細胞に特定のがん誘導遺伝子を導入しマウス骨髄性白血病モデルを構築した。このモデルにおいて、Hoip欠損はコロニー形成能の低下、in vivoでの生存延長、骨髄・脾臓における腫瘍量の減少、IκBα発現亢進、リン酸化p65の発現低下、アポトーシスの増加に寄与していた。よって、LUBACがNF-κB経路とアポトーシスの制御を介して、骨髄性白血病の進展に関わることが示唆された。さらに、LUBAC阻害物質は成体マウスの正常造血を一時的に阻害したのに対し、マウス骨髄性白血病モデルの生存を有意に延長し、患者由来AML細胞の異種移植モデルの腫瘍量も有意に減少させた。
これらの結果から、LUBAC活性は成体型造血、骨髄性白血病のいずれにも必要であることが示唆され、LUBAC阻害の感受性が骨髄性白血病でより高いことからLUBACが骨髄性白血病の治療標的となる可能性も示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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