The elucidation of the pathomechanism of neuronal intranuclear inclusion disease

• Project/Area Number: 20J11785
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 光武 明彦 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 神経核内封入体病

Outline of Research at the Start

神経核内封入体病(NIID)の原因は，NOTCH2NLCの非コード領域におけるCGGリピート伸長が原因であることが同定された．その病態機序は不明であるが，非コード領域のリピート伸長病の病態機序として，RNA毒性(異常伸長したリピートRNAがタンパク質と結合しRNA fociを形成)やrepeat-associated non-ATG翻訳による異常タンパク(RANタンパク)の蓄積が想定される．病態機序解明のため，細胞モデルおよびマウスモデルの構築を目指す．

Outline of Annual Research Achievements

研究員は，神経核内封入体病の原因であるNOTCH2NLC遺伝子内のCGG伸長リピートを，GC-rich PCR法を用いて増幅し，フラグメント解析により，リピート長を推測することを可能とした．しかし，その一方で，伸長リピートを含む領域についてのPCR産物のクローニングは容易ではなかった．これは，7-Deaza-dGTPを用いていること，およびPCR法による増幅効率があまり良くないことが理由として考えられた．このことから，従来の方法に頼らず，伸長リピートを含む領域を増幅することを考えた．具体的には，無細胞長鎖環状DNA構築システムを応用することを考えた．本システムの開発者はこれまでに本システムを用いた大腸菌のゲノムDNAの増幅について報告しているものの，ヒトゲノムDNAへの応用についてはまだ報告されていない．したがって，まず，本システムを遺伝性神経変性疾患の解析に用いることとした．このシステムを用い，研究員は，学位論文「無細胞長鎖環状 DNA 構築システムを用いた神経変性疾患の分子遺伝学的解析」を執筆し，学位を取得した．現在，その内容について原著論文を準備しているところである．

また，上記研究と並行し，研究員は，神経核内封入体病の新規例についての遺伝学的診断を昨年度同様，全国の施設から検体を受け入れ，行った．その中で，本疾患に特徴的な頭部MRI拡散強調画像での異常信号を欠き，小脳虫部に異常信号が限局した例を経験し，Neurology誌に論文を発表した

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Isolated Paravermal Hyperintensities in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2022)
  • Author(s): Tokimura Ryo、Hashimoto Maeda Meiko、Mitsutake Akihiko、Sakai Souichi、Suzuki Fumio、Sugasawa Keiko、Fujimoto Chisato、Ishiura Hiroyuki、Toda Tatsushi
  • Journal Title: Neurology Volume: 98 Issue: 22 Pages: 938-939
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000200590
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alcohol abuse has a potential association with unfavourable clinical course and brain atrophy in patients with status epilepticus (2022)
  • Author(s): Kurokawa M.、Kurokawa R.、Mori K.、Shintaku T.、Sakamoto A.、Mitsutake A.、Ota Y.、Baba A.、Abe O.、Nakata Y.
  • Journal Title: Clinical Radiology Volume: 77 Issue: 4 Pages: e287-e294
  • DOI: 10.1016/j.crad.2021.12.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paracentral homonymous hemianopic scotoma caused by anterior choroidal artery infarction (2021)
  • Author(s): Mitsutake A、Nagashima Y、Mori H、Sawamura H、Toda T
  • Journal Title: QJM: An International Journal of Medicine Volume: 114 Issue: 6 Pages: 417-418
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcab031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe dilated cardiomyopathy and ventricular arrhythmia in a patient with Emery‐Dreifuss muscular dystrophy harboring a novel frameshift mutation in EMD (2021)
  • Author(s): Mitsutake Akihiko、Unuma Atsushi、Kawai Mizuho、Kubota Akatsuki、Ishiura Hiroyuki、Sakuishi Kaori、Shimizu Jun、Maki Hisataka、Amiya Eisuke、Hatano Masaru、Komuro Issei、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • Journal Title: Neurology and Clinical Neuroscience Volume: 9 Issue: 6 Pages: 490-493
  • DOI: 10.1111/ncn3.12552
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Japanese family with primary familial brain calcification presenting with paroxysmal kinesigenic dyskinesia - A comprehensive mutational analysis- (2020)
  • Author(s): Mitsutake Akihiko、Matsukawa Takashi、Porto Kristine Joyce L.、Sato Tatsuya、Katsumata Junko、Seki Tomonari、Maekawa Risa、Hideyama Takuto、Tanaka Masaki、Ishiura Hiroyuki、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji、Shiio Yasushi
  • Journal Title: Journal of the Neurological Sciences Volume: 418 Pages: 117091-117091
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.117091
• [Journal Article] Clinical Characteristics of Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-Related Retinopathy With CGG Repeat Expansions in the NOTCH2NLC Gene (2020)
  • Author(s): Nakamura Natsuko、Tsunoda Kazushige、Mitsutake Akihiko、Shibata Shota、Mano Tatsuo、Nagashima Yu、Ishiura Hiroyuki、Iwata Atsushi、Toda Tatsushi、Tsuji Shoji、Sawamura Hiromasa
  • Journal Title: Investigative Opthalmology & Visual Science Volume: 61 Issue: 11 Pages: 27-27
  • DOI: 10.1167/iovs.61.11.27
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Corticobasal degeneration with deep white matter lesion diagnosed by brain biopsy. (2020)
  • Author(s): Arakawa A, Saito Y, Seki T, Mitsutake A, Sato T, Katsumata J, Maekawa R, Hideyama T, Tamura K, Hasegawa M, Shiio Y.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 40 Issue: 3 Pages: 287-294
  • DOI: 10.1111/neup.12638
  • Description: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A central nervous system metastasis of melanoma with stroke‐like onset of left‐lower quadrantanopsia (2020)
  • Author(s): Arakawa Akira、Mitsutake Akihiko、Hideyama Takuto、Sato Tatsuya、Katsumata Junko、Seki Tomonari、Maekawa Risa、Ohno Makoto、Narita Yoshitaka、Shiio Yasushi
  • Journal Title: Journal of General and Family Medicine Volume: 21 Issue: 3 Pages: 77-79
  • DOI: 10.1002/jgf2.301
• [Presentation] Genetic and clinical analysis of autosomal recessive spinocerebellar ataxia-8(SCAR8) (2021)
  • Author(s): Mitsutake Akihiko , Naruse Hiroya , Kawai Mizuho , Kakumoto Toshiyuki , Matsukawa Takashi , Shirota Yuichiro , Sakuishi Kaori , Ishiura Hiroyuki , Tsuji Shoji , Toda Tatsushi
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] A Japanese family of primary familial brain calcification with paroxysmal kinesigenic dyskinesia (2020)
  • Author(s): Mitsutake Akihiko , Matsukawa Takashi , Sato Tatsuya , Katsumata Junko , Seki Tomonari , Maekawa Risa , Hideyama Takuto , Tanaka Masaki , Ishiura Hiroyuki , Toda Tatsushi , Tsuji Shoji , Shiio Yasushi
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
• [Book] ヒトの分子遺伝学 (2021)
  • Author(s): 戸田 達史、井上 聡、松本 直通
  • Total Pages: 904
  • Publisher: メディカル・サイエンス・インターナショナル
  • ISBN: 9784815730321
• [Book] フレームワークで考える内科診断 (2021)
  • Author(s): 田中 竜馬
  • Total Pages: 676
  • Publisher: メディカル・サイエンス・インターナショナル
  • ISBN: 9784815730215