| Project/Area Number |
20J12088
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 裕 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | ドキソルビシン / 心不全 / エクソソーム / miRNA / がん / 心臓萎縮 |
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| Outline of Research at the Start |
化学療法の進歩によりがん患者の予後は改善している。アントラサイクリン系薬剤は多くのがん種で適応となっている主要な殺細胞性抗がん剤であるが、心不全等の重篤な心血管合併症を伴う場合があり、がん治療において大きな弊害となることがある。アントラサイクリン系薬剤の心毒性に関わる研究は数多く行われてきたが、実際にがんではないモデルマウスが用いられる等、がん側の因子がこれまで検討されてこなかった。本研究は、がん由来の因子がアントラサイクリン系薬剤の心毒性を助長しているという仮説を立証し、分子レベルで機序を解明することにより得た知見を新たな医療技術に応用し、社会に還元することを目指す研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アントラサイクリン系薬剤は主要な抗がん剤であるが、ときに重篤な心筋症を誘発することでがん患者の生命予後を著しく悪化させる。本研究はがん存在下に、マウスや培養心筋細胞に対するアントラサイクリン系薬剤の心毒性を解析することによって、がん由来因子が心臓表現型に与える影響について検討し、アントラサイクリン心筋症の病態機序の解明と治療標的分子の同定を目的としている。
当該研究員は、マウス乳がん細胞を皮下移植した担がんマウスに対して、ドキソルビシン (アントラサイクリン系薬剤の代表的薬剤) を投与することによって担がんドキソルビシンモデルマウスを樹立した。担がんドキソルビシンモデルマウスでは、心臓超音波検査や組織学的検査等による表現型解析の結果、強い心機能障害および心臓萎縮が認められ、『何らかのがん由来因子』がアントラサイクリン系薬剤に伴う心毒性を助長している可能性が示唆された。また、その心毒性には一部の筋萎縮関連遺伝子の発現上昇が関わっている可能性が示された。さらに担がんドキソルビシンモデルマウスの血清由来エクソソームをドキソルビシンと共添加すると、ラット新生仔心筋細胞に対して著明な心筋細胞障害を誘導した。続いて、担がんドキソルビシンモデルマウスの血清由来エクソソームに内包されるmiRNAを抽出した後に、miRNA アレイ法を用いた網羅的発現解析を行い、がん由来因子となり得る候補 miRNA を明らかにした。がん由来 miRNAは、アントラサイクリン系薬剤投与に伴う心毒性を増強することによって、心筋症の表現型の増悪に関わる可能性がある。
がん由来miRNAをアントラサイクリン心筋症の新たな診断・発症予測モダリティー、あるいは治療ターゲットとして応用することによって将来的に診療技術が向上することが期待できる。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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