| Project/Area Number |
20J12563
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
廣内 大成 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL) / ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1) / T細胞受容体(TCR)経路 / Ca2+シグナル / 遺伝子翻訳 / 細胞増殖 |
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| Outline of Research at the Start |
成人T細胞白血病(ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型の感染が原因の難治性造血器腫瘍である。当研究室ではこれまでに、TCR経路に関わるゲノム異常によって導かれうる翻訳の異常活性化が、細胞を爆発的に増殖させるという新たなクローン進化モデルを示唆する知見を得た。しかし、「感染細胞の腫瘍化過程で獲得されるゲノム異常」と「ATL細胞の翻訳異常活性化」は、これまで独立した異常と考えられており、これらを結びつける知見は未だ存在しない。本研究では、TCR経路のゲノム異常が、翻訳を異常に活性化させ、細胞を爆発的に増殖させることを示し、ATLクローン進化における新たなモデルの確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性造血器腫瘍である成人T細胞白血病/リンパ腫 (Adult T-cell Leukemia-lymphoma：ATL) において、「感染細胞の腫瘍化過程で獲得されるゲノム異常」と「ATL細胞の翻訳異常活性化」を結びつける知見は未だ存在しない。前年度の解析過程で、電位依存性Ca2+チャネルCav3.2をコードするCACNA1H遺伝子が、ATL患者の感染細胞において、異常型mRNAバリアントとして異所性に高発現していることを新たに見出した。その発現特性からATLに対する新たな分子標的となり得るため、本年度はこの変異型CACNA1H遺伝子が細胞内Ca2+シグナルに与える影響を解析し、Ca2+シグナルを介してATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eを活性化するか解析を行った結果、以下の成果を得た。
１、異常型CACNA1H mRNAバリアントはN末端領域を欠損した異常型Cav3.2として発現し、細胞膜表面や小胞体に局在した。２、異常型Cav3.2はCa2+チャネルとしての機能を維持し、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ細胞質Ca2+濃度が上昇した。３、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ、T細胞受容体(TCR)刺激による細胞内Ca2+濃度の上昇が抑制された。４、異常型Cav3.2の異所性発現によって、ATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eの活性化は見られなかった。
以上の成果より、CACNA1H mRNAバリアントの異所性発現が、細胞内Ca2+シグナルに対して影響を及ぼすことが明らかとなった。CACNA1H mRNAバリアントの発現は、一部のATL症例において保存されていることから、これらの細胞内Ca2+シグナル異常が腫瘍化メカニズムにおいて重要である可能性が示された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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