長期in vivoイメージングとエピゲノム解析による統合失調症メカニズムの解明

• Project/Area Number: 20J13143
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 池上 暁湖 名古屋大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 統合失調症 / ミクログリア / 母体炎症 / エピジェネティクス / シナプス / 精神疾患 / グリア細胞 / 神経免疫

Outline of Research at the Start

統合失調症は遺伝・環境要因が合わさり発症するとされる。また母胎感染や患者の免疫機能低下もリスクとなるが、それらがなぜ脳機能を損なうかは知られていない。本研究は先天的異常に加えて、ストレスにより精神症状様の行動を表出するモデルマウスを用い、シナプスとそれを制御するミクログリアを生きた脳で観察し、統合失調症病態の可視化を目指す。2光子顕微鏡を用い、発症前から症状進行にかけて同じ動物のミクログリアの状態を生きたまま追跡するとともに、環境により遺伝子を後天的に変える生体の仕組みに着目し、胎児期の炎症性物質やストレスによるミクログリアの遺伝子変化を顕微鏡画像と対応させることで新たな治療標的を探索する。

Outline of Annual Research Achievements

1)当初予定していた免疫系遺伝子Shn-2 (Schunurri-2)のヘテロ欠損に加え、統合失調症の疫学研究により最もよく知られるリスク因子のひとつである母体のインフルエンザ感染に着目をし、母体炎症の履歴にストレスが加わり思春期に発症するという臨床を模したモデルを新たに確立させた。当モデルは単一遺伝子の欠損よりもなお広範な臨床的信憑性を持つため、今後の実験で得られる結果により社会的な意義が増した。
2)上記2種類のモデルを用い、製薬会社と共同研究契約を締結し、当研究テーマに沿う作用機序を想定した化合物2種を用いて薬理行動試験・生体イメージングによる検証を推進してきた。うち1種の化合物についてはすでに行動試験において有望な結果が得られており、その考察についても密にやり取りをしながら進めてきている。このように実際に基礎研究の結果から臨床応用を見据えるような進捗が得られており、期待以上の成果であったといえる。
3)本研究の着想にあたり着目してきた脳免疫細胞ミクログリアについて、その突起がどのように神経細胞シナプスの恒常性・可塑性を保つのか、マウス運動学習の系を用い神経細胞・アストロサイトとの連関にも考察を広げながら実験を進め、国際誌に論文投稿に至った。現在追加実験を進めており、2022年5月には再投稿・出版予定である。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 総説 ミクログリアによる血液脳関門機能の制御 (2021)
  • Author(s): 池上 暁湖、和氣 弘明
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 73 Issue: 8 Pages: 913-919
  • DOI: 10.11477/mf.1416201861
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2021-08-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Maternal Immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility (2020)
  • Author(s): Ozaki K, Kato D, Ikegami A, Hashimoto A, Sugio S, Guo Z, Shibushita M, Tatematsu T, Haruwaka K, Moorhouse AJ, Yamada H, Wake H
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Issue: 1 Pages: 21378-21378
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78294-2
  • NAID: 120006954848
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Negative feedback control of neuronal activity by microglia. (2020)
  • Author(s): Badimon A, Strasburger HJ, Ayata P, Chen X, Nair A, Ikegami A, Hwang P, Chan AT, Graves SM, Uweru JO, Ledderose C, Kutlu MG, Wheeler MA, Kahan A, Ishikawa M, Wang YC, Loh YE, Jiang JX, Surmeier DJ, Robson SC, Junger WG, Sebra R, Calipari ES, Kenny PJ, Eyo UB, Colonna M, Quintana FJ, Wake H, Gradinaru V, Schaefer A.
  • Journal Title: Nature Volume: 586 Issue: 7829 Pages: 417-423
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2777-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Microglial process dynamics to orchestrate spine plasticity in concert with other brain cells (2022)
  • Author(s): 池上暁湖, Andrew J Moorhouse, 加藤大輔, 小西博之, 郭中天, 木山博資, 和氣弘明
  • Organizer: 第99回日本生理学会
  • Invited
• [Presentation] スパインの運命を狙い撃つミクログリアの突起動態 (2022)
  • Author(s): 池上暁湖, Andrew J Moorhouse, 加藤大輔, 小西博之, 郭中天, 木山博資, 和氣弘明*
  • Organizer: 第 127 回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Invited
• [Presentation] シナプスはミクログリアによって制御され得るか?ー 炎症、精神病態との関連 ー (2021)
  • Author(s): Ako Ikegami, Andrew J Moorhouse, Daisuke Kato, Yuki Aoyama, Zhongtian Guo, Junichi Nabekura, Hiroaki Wake
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Imaging in vivo microglia dynamics and neuron interactions during motor-learning induced neural circuit plasticity (2021)
  • Author(s): Ako Ikegami, Andrew J Moorhouse, Daisuke Kato, Koichiro Haruwaka, Hiroyuki Konishi, Daisuke Motooka, Zhongtian Guo, Hiroshi Kiyama, Junichi Nabekura, Hiroaki Wake*
  • Organizer: AuPS Scientific Meeting 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] In vivo imaging of the microglial brain surveillance that dictates synapse formation and eliminationin learning and disease (2021)
  • Author(s): Ako Ikegami, Koichiro Haruwaka, Daisuke Kato, Zhongtian Guo, Junichi Nabekura, Andrew J Moorhouse, Hiroaki Wake
  • Organizer: 第126回 日本解剖学会総会・全国学術集会／ 第98回 日本生理学会大会 合同大会
• [Presentation] In vivo imaging of schizophrenia; from synapse loss to symptoms (2020)
  • Author(s): Ako Ikegami, Koichiro Haruwaka, Daisuke Kato, Zhongtian Guo, Junichi Nabekura, Andrew J Moorhouse, Hiroaki Wake
  • Organizer: 新学術領域「マルチスケール精神病態の構成的理解」 第２回領域会議
• [Presentation] Microglial process dynamics dictate structural synapse plasticity during motor learning (2020)
  • Author(s): Ako Ikegami, Koichiro Haruwaka, Daisuke Kato, Zhongtian Guo, Junichi Nabekura, Andrew J Moorhouse, Hiroaki Wake
  • Organizer: Japan-UK Neuroscience Symposium 2020
• [Presentation] Microglial process dynamics dictate structural synapse plasticity during motor learning (2020)
  • Author(s): Ako Ikegami, Daisuke Kato, Zhongtian Guo, Junichi Nabekura, Andrew J Moorhouse, Hiroaki Wake
  • Organizer: FENS 2020
• [Presentation] Microglial process dynamics dictate structural synapse plasticity during motor learning (2020)
  • Author(s): Ako Ikegami, Koichiro Haruwaka, Daisuke Kato, Zhongtian Guo, Junichi Nabekura, Andrew J Moorhouse, Hiroaki Wake
  • Organizer: 2020 Cold Spring Harbor meeting: Glia in Health & Disease (Virtual)
• [Book] 実験医学増刊 Vol.39 No.15 (2022)
  • Author(s): 池上暁湖、和氣弘明
  • Total Pages: 201
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 9784758103909
• [Book] Microglia: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (2020)
  • Author(s): Daisuke K, Ikegami A, Horiuchi H, Moorhouse A. J., Nabekura J, Wake H.
  • Total Pages: 352
  • Publisher: Springer