ヒトBBBにおいて薬物中枢移行を担う新規経路の同定およびその分子機構解析
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20J14855
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
望月 達貴 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 血液脳関門 / 薬物トランスポーター |
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| Outline of Research at the Start |
ヒトでの薬物中枢移行性を詳細に理解するためには、血液脳関門（BBB）における未知薬物輸送経路を分子レベルで明らかにすることが必要とされている。本研究では、A. より生体内BBB に近い新規ヒトBBB モデル細胞の作成 B. BBB における新規薬物輸送機構の分子実体解明およびモデル動物個体における実証 C.未知輸送機構により中枢移行する薬物の探索およびその輸送機構の解明、といった三点を軸に、上記課題の解明を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトiPS細胞をBBB内皮細胞に分化させたモデル細胞(hiPS-BMECs)において、研究員がこれまで使用してきたモデル化合物YM155の高いA-to-B(血液側→脳側)の輸送活性が見られており、この輸送活性には血液側膜に発現するトランスポーターSLC35F2が大きく寄与していることが見出された。本結果は、今年度国際誌に投稿し受理されている。本化合物は生理的条件下で常に1価のカチオンとなる高水溶性化合物であるため、負電荷をもつ脳毛細血管内皮細胞内から脳実質側への輸送に能動的な薬物トランスポーターが関与していることが考えられた。本トランスポーター同定のため、hiPS-BMECsを用いて阻害剤併用下での輸送試験を行ったところ、multidrug resistance-associated protein (MRP)が候補として同定された。中でもhiPS-BMECsに高発現している分子種について発現細胞を作成し、YM155処理時の細胞毒性およびYM155細胞内取り込み速度を検証したところ、MRP1およびMRP5がYM155の輸送機能を持つことが見出された。特に、MRP5については免疫染色法により、hiPS-BMECsの脳側膜に発現することが明らかとなり、その輸送機能が本細胞におけるYM155のA-to-B輸送に寄与している可能性が示唆された。
また、BBBにおける新規薬物トランスポーター候補として、マウス脳毛細血管内皮細胞に高発現しているSLC19A3に着目し、種々の薬物に対する輸送能を検証したところ、cimetidine, ranitidine, pyrimethamineといった薬物が基質となることを新たに見出した。今後は、SLC19A3機能欠損マウスやhiPS-BMECsを用いることで、BBBにおけるこれら薬物輸送への寄与を明らかにできると考えている。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
