Research Project
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
飲酒の習慣がないに関わらず発症する非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-alcoholic Fatty Liver Disease : NAFLD)の患者が急増している。近年、LPIAT1という生体膜リン脂質の一種ホスファチジルイノシトールの脂肪酸リモデリング酵素の発現低下がNAFLDの発症に関わることが示唆されてきた。我々はLPIAT1欠損マウスの解析を通して、肝細胞でLPIAT1を欠損したマウスが脂肪肝の発症と増悪を引き起こすことを明らかにしてきた。そこで本研究ではLPIAT1の欠損がどのようにして脂肪肝の発症を引き起こすか、その詳細な分子機構の解明を目的として研究を行う。
非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)は、単純性脂肪肝と肝炎・線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の総称であり、世界的に有病率が急増している。最近、ゲノムワイド関連解析からリン脂質代謝酵素であるLPIAT1 (Lysophosphatidylinositol acyltransferase 1)の機能減弱型SNPがNAFLDの発症リスクとなることが報告され注目されている。LPIAT1はホスファチジルイノシトール (PI)にアラキドン酸を導入する酵素であり、LPIAT1を欠損したマウスの組織ではアラキドン酸を含有するPI量が著しく減少する。これまでに当研究室では肝細胞特異的LPIAT1欠損マウスが脂肪肝を自然発症すること、またPIの脂肪酸組成の変化に伴いPIの代謝回転(合成と分解)が亢進し、分解されたPIが中性脂質であるトリグリセリド合成に使用されるという脂肪肝発症機構を明らかにしている。LPIAT1欠損マウスの肝臓でPIの分解を担う酵素はPIの脂肪酸組成を認識する酵素であることが予想されるが分子実態の解明には至っていない。そこで私はPIの脂肪酸組成の変化を認識してアラキドン酸を持たないPIを分解に導く酵素の同定を試みた。まずPIの分解に関する経路の同定を試みた。その結果LPIAT1欠損肝細胞ではホスホリパーゼCによるPIの分解が活性化していることが明らかになった。また発現抑制実験から既知のホスホリパーゼ活性を持つタンパク質はこのPIの分解に関わらないことが明らかになった。以上の結果からLPIAT1欠損肝細胞では未知のホスホリパーゼC活性を持つ酵素がPIの分解を担っていることが示唆された。本酵素は未だ治療法のないNAFLDの治療標的となりうる可能性があり分子実体の解明が期待される。
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
All 2020
All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results) Presentation (2 results)
Gut
Volume: - Issue: 1 Pages: 180-193
10.1136/gutjnl-2020-320646
