亜鉛イオン神経毒性を介したパーキンソン病の発症メカニズムとその防御戦略
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20J15615
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
西尾 隆佑 静岡県立大学, 静岡県立大学大学院薬食生命科学総合学府博士課程薬学専攻, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 亜鉛 / 酸化ストレス / TRPM2 / パーキンソン病 / グルタミン酸興奮毒性 / AMPA受容体 / 神経変性 / 加齢 / 6-ヒドロキシドパミン / ドパミン |
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| Outline of Research at the Start |
ドパミンをはじめ、6-OHDA、パラコート（PQ）のドパミン神経毒としての作用は活性酸素種（ROS）産生と関連づけられてきた。すなわち、パーキンソン病発症においてROS産生の重要性が指摘されてきたが、ROS産生のみでは選択的な黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落が証明できない問題があった。本研究では、黒質ドパミン作動性神経細胞体に発現するドパミントランスポーターを介した6-OHDA、PQ取り込みがROSを産生させ、ドパミン作動性神経細胞体で発生する過酸化水素が、この細胞体に投射するグルタミン酸作動性神経終末を選択的に興奮させ、ドパミン作動性神経が変性・脱落することを実証する
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病（PD）は中脳黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落を特徴とする進行性神経変性疾患である。当研究室ではこれまでに6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）により誘発されるラットPDモデルにおいて、AMPA受容体を介して細胞外亜鉛イオン（Zn2+）が黒質ドパミン作動性神経細胞内に過剰流入し、神経変性することを見出した。本研究では、ラット黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落に至る分子機構の全容解明を通じ、PD発症メカニズムの理解深化を目指した。
PD発症の危険因子として加齢が挙げられること、またラットでは加齢により脳細胞外液中のZn2+レベルが増加するという報告に基づき、加齢により細胞外からのZn2+流入を介してドパミン作動性神経変性が進行する可能性を検討した。パラコート（PQ）を黒質に投与すると、細胞内ROSと細胞外グルタミン酸の濃度増加は、若齢ラットと老齢ラット間で同程度に認められた。一方、老齢ラットでは若齢ラットと比べPQ投与に伴う黒質細胞内Zn2+上昇、および黒質ドパミン作動性神経変性の進行が有意に増加した。さらにPQ投与後の老齢ラットの神経変性は、細胞外金属イオンキレーターの同時投与により改善されたことから、加齢に伴う黒質ドパミン作動性神経変性の進行には、細胞外Zn2+が関与する可能性が示唆された。
細胞外からのZn2+流入経路としてAMPA受容体に着目し、AMPA受容体活性化後の運動障害評価を行った。ラットの片側黒質緻密部にAMPAを投与した2週間後、アポモルフィン投与にて随意運動を亢進させたところ、異常な回転運動と共に、黒質ドパミン作動性神経変性を呈した。一方、細胞内Zn2+特異的キレーターの投与によりこれらの表現型の改善が認められた。以上から、内在的に発現するグルタミン酸受容体活性化は、細胞外Zn2+の流入を介してPD様症状を惹起する可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
