人工GPCRと合成リガンドを利用したG12シグナルの個体での機能解析と創薬応用
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20J20669
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
小野 雄基 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | DREADD / G12 / GPCR / ベージュ脂肪細胞 / 脂肪肝 / Gタンパク質共役型受容体 / Gタンパク質 / 血管平滑筋 |
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| Outline of Research at the Start |
Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は、市販医薬品の作用標的の約30%を占める。GPCR下流で活性化する三量体Gタンパク質はその機能から４種（Gs, Gi, Gq, G12）に分類されるが、G12を介した機能は未だ不明な点が多い。近年、特定のGタンパク質を任意の場所・時間で活性化する手法としてデザイナーGPCRが着目されている。我々は先行研究において新たにG12共役型デザイナーGPCRを作製しており、本研究ではG12共役型デザイナーGPCRを用いて糖代謝や脂肪代謝におけるG12の機能を個体レベルで解析し、新規創薬標的となりうるG12共役型GPCRを同定することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究において作製したG12のみを選択的に活性化する人工Gタンパク質共役型受容体（G12共役型DREADD, 以下G12D）を脂肪細胞特異的に発現するマウスを用いて、脂肪細胞におけるG12シグナル経路の機能解析を脂肪組織のベージュ化反応に着目して進めた。
昨年度までに、脂肪細胞におけるG12Dの活性化は代表的な脂肪組織のベージュ化誘導刺激であるベータ3アドレナリン受容体刺激による脂肪組織のベージュ化を亢進することを明らかにしてきた。今年度は、脂肪組織のRNA-seq解析を行うことでG12Dの活性化が酸化的リン酸化や脂肪酸代謝といったベージュ化に特徴的な経路の発現を亢進することを網羅的な遺伝子発現の観点から見出した。さらに、東北大学医学系研究科分子代謝生理学分野との共同研究により、マウス皮下脂肪組織から脂肪前駆細胞を単離して培養下で成熟脂肪細胞へと分化誘導する実験系を導入し、これを利用してG12Dによるベージュ化亢進作用はG12の代表的な下流分子であるROCKとミオシンⅡに依存することを明らかにした。ベージュ脂肪細胞はエネルギー消費を増加させるから、本研究成果は新規肥満治療薬への展開が期待される。
上記の脂肪細胞に着目した解析に加えて、ケラチノサイト特異的にG12Dを発現するマウスを作成してケラチノサイトにおけるG12シグナル経路の機能解析にも着手した。ケラチノサイトにおけるG12Dの活性化はバリア機能に関連する遺伝子群の発現を上昇させ、実際にテープストリッピング操作による経皮水分蒸散量の上昇を抑制した。今後、このメカニズムについての解析を進めたい。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
