• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

人工GPCRと合成リガンドを利用したG12シグナルの個体での機能解析と創薬応用

Research Project

Project/Area Number 20J20669
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

小野 雄基  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsDREADD / G12 / GPCR / ベージュ脂肪細胞 / 脂肪肝 / Gタンパク質共役型受容体 / Gタンパク質 / 血管平滑筋
Outline of Research at the Start

Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は、市販医薬品の作用標的の約30%を占める。GPCR下流で活性化する三量体Gタンパク質はその機能から4種(Gs, Gi, Gq, G12)に分類されるが、G12を介した機能は未だ不明な点が多い。近年、特定のGタンパク質を任意の場所・時間で活性化する手法としてデザイナーGPCRが着目されている。我々は先行研究において新たにG12共役型デザイナーGPCRを作製しており、本研究ではG12共役型デザイナーGPCRを用いて糖代謝や脂肪代謝におけるG12の機能を個体レベルで解析し、新規創薬標的となりうるG12共役型GPCRを同定することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

先行研究において作製したG12のみを選択的に活性化する人工Gタンパク質共役型受容体(G12共役型DREADD, 以下G12D)を脂肪細胞特異的に発現するマウスを用いて、脂肪細胞におけるG12シグナル経路の機能解析を脂肪組織のベージュ化反応に着目して進めた。
昨年度までに、脂肪細胞におけるG12Dの活性化は代表的な脂肪組織のベージュ化誘導刺激であるベータ3アドレナリン受容体刺激による脂肪組織のベージュ化を亢進することを明らかにしてきた。今年度は、脂肪組織のRNA-seq解析を行うことでG12Dの活性化が酸化的リン酸化や脂肪酸代謝といったベージュ化に特徴的な経路の発現を亢進することを網羅的な遺伝子発現の観点から見出した。さらに、東北大学医学系研究科分子代謝生理学分野との共同研究により、マウス皮下脂肪組織から脂肪前駆細胞を単離して培養下で成熟脂肪細胞へと分化誘導する実験系を導入し、これを利用してG12Dによるベージュ化亢進作用はG12の代表的な下流分子であるROCKとミオシンⅡに依存することを明らかにした。ベージュ脂肪細胞はエネルギー消費を増加させるから、本研究成果は新規肥満治療薬への展開が期待される。
上記の脂肪細胞に着目した解析に加えて、ケラチノサイト特異的にG12Dを発現するマウスを作成してケラチノサイトにおけるG12シグナル経路の機能解析にも着手した。ケラチノサイトにおけるG12Dの活性化はバリア機能に関連する遺伝子群の発現を上昇させ、実際にテープストリッピング操作による経皮水分蒸散量の上昇を抑制した。今後、このメカニズムについての解析を進めたい。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Generation of Gαi knock-out HEK293 cells illuminates Gαi-coupling diversity of GPCRs2023

    • Author(s)
      Ono Yuki、Kawakami Kouki、Nakamura Gaku、Ishida Satoru、Aoki Junken、Inoue Asuka
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 112-112

    • DOI

      10.1038/s42003-023-04465-2

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ectodomain shedding of EGFR ligands serves as an activation readout for TRP channels2023

    • Author(s)
      Tatsumi Manae、Kishi Takayuki、Ishida Satoru、Kawana Hiroki、Uwamizu Akiharu、Ono Yuki、Kawakami Kouki、Aoki Junken、Inoue Asuka
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 18 Issue: 1 Pages: e0280448-e0280448

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0280448

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Heterotrimeric Gq proteins?act as a switch for GRK5/6 selectivity underlying β-arrestin transducer bias2022

    • Author(s)
      Kawakami Kouki、Yanagawa Masataka、Hiratsuka Suzune、Yoshida Misaki、Ono Yuki、Hiroshima Michio、Ueda Masahiro、Aoki Junken、Sako Yasushi、Inoue Asuka
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 870-870

    • DOI

      10.1038/s41467-022-28056-7

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] OZITX, a pertussis toxin-like protein for occluding inhibitory G protein signalling including Gαz2022

    • Author(s)
      Keen Alastair C.、Pedersen Maria Hauge、Lemel Laura、Scott Daniel J.、Canals Meritxell、Littler Dene R.、Beddoe Travis、Ono Yuki、Shi Lei、Inoue Asuka、Javitch Jonathan A.、Lane J. Robert
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03191-5

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] G12シグナルはβ3アドレナリン刺激依存的な白色脂肪のベージュ化を亢進する2022

    • Author(s)
      小野雄基、伊藤亮、酒井寿郎、井上飛鳥
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] G12共役型デザイナーGPCRを用いた白色脂肪細胞のベージュ化制御2021

    • Author(s)
      小野 雄基、荒井 魁斗、井上 飛鳥
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] G12共役型デザイナーGPCRを用いたG12シグナルの脂肪肝改善作用の評価とその機構解析2021

    • Author(s)
      荒井 魁斗、小野 雄基、井上 飛鳥
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] G12シグナル誘導型デザイナーGPCRを用いたG12シグナルの機能解析2020

    • Author(s)
      小野 雄基、井上 飛鳥、Francesco Raimondi、Francois Marie Ngako Kadji、Gurdeep singh、岸 孝之、上水 明治、新上 雄司、Nadia Arang、川上 耕季、J Silvio Gutkind、青木 淳賢、Robert B. Russell
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-07-07   Modified: 2024-03-26  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi