運動療法による腹部大動脈瘤進展抑制効果とその分子生物学的機序の解明

• Project/Area Number: 20J20770
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 59010:Rehabilitation science-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 唐崎 航平 広島大学, 医系科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 腹部大動脈瘤 / 運動療法

Outline of Research at the Start

腹部大動脈瘤（AAA）は炎症による血管組織の破壊と大動脈の拡張を呈する疾患である。破裂の危険があるAAAに対して人工血管などを用いた外科的治療が行われているが、初期・中期のAAAの拡張を止める内科的治療は未確立で、その開発が強く求められている。近年の研究で、運動がAAAの拡張速度を低下させる可能性が示された。適切な運動は心肺機能の向上や脂質代謝の改善に有用であるほか、全身臓器の炎症を抑制することが指摘されている。本研究では運動による炎症抑制効果がAAAの進展を抑制するといった仮説を、炎症により重度のAAAが生じるマウスモデルを用いて検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では運動による腹部大動脈瘤（AAA）の進行抑制作用に着目し、運動がAAAの病態に及ぼす影響についてマウスモデルを用いて検討している。本年度ではAAA形成の契機となる血管壁の炎症に対する運動の影響を検討した。この検討のために、RNA-sequencingを用いた大動脈組織のトランスクリプトーム解析を行い、AAA誘導や運動による遺伝子発現の変化を網羅的に検討した。トランスクリプトーム解析の結果、心血管組織における炎症の抑制に関連すると示されている遺伝子群の発現がAAA誘導にともなって顕著に低下することが示された。運動を行ったマウスと行っていないマウスを比較すると、それらの発現低下が運動を行ったマウスでは軽減することが見出された。使用しているAAAモデルにおける炎症の惹起には炎症性サイトカインが関与する。血管平滑筋細胞培養系を用いた検討では、特定の炎症性サイトカインの濃度依存的に炎症抑制に関連する遺伝子の発現が減少することが観察され、血管における炎症惹起に同期した炎症抑制機構の下方制御が示唆された。本課題のこれまでの観察結果より、運動がその下方制御を軽減する可能性が考えられた。現在、上記遺伝子群の特定の遺伝子を欠失するマウスを用いて、AAAにおけるその役割と運動による炎症減弱への関与を検討している。また、副次的な成果として、運動による血管内皮機能改善に関わるvasoprotectiveなペプチドのangiotensin (1-7)に注目した検討で、angiotensin (1-7)の産生を促進する薬剤がAAAの進行を減弱することを示した。この検討から、運動のAAA形成抑制作用に関わる分子として、angiotensin (1-7)にも着目する意義を見出している。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Prevents AAA Progression in Osteoprotegerin-Deficient Mice via Upregulation of Angiotensin (1-7) (2023)
  • Author(s): Kohei Karasaki, Hiroki Kokubo, Batmunkh Bumdelger, Nobuchika Kaji, Chiemi Sakai, Mari Ishida, Masao Yoshizumi.
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: 12 Issue: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.122.027589
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Preventive effect of Angiotensin II type 1 receptor blocker against AAA progression in Opg-KO mice via up-regulation of Angiotensin (1-7) (2022)
  • Author(s): Kohei Karasaki, Hiroki Kokubo, Mari Ishida, Chiemi Sakai, Masao Yoshizumi.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research