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Elucidation of the sperm histone modification which changes in aging and influences the phenotype of the next generation

Research Project

Project/Area Number 20J22054
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 44020:Developmental biology-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

舘花 美沙子  東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords父加齢 / 自閉症 / エピゲノム / ヒストン修飾 / DNAメチル化 / マイクロRNA / 加齢 / 精子 / アデノ随伴ウイルス
Outline of Research at the Start

これまでに、ヒストン修飾は加齢により精子形成過程や成熟精子で変化することを見出したが、これらのヒストン修飾変化が次世代の表現型へ影響する「原因」となりうるのかは明らかでない。本研究では、AAV等を用いた精巣内でのヒストン修飾酵素遺伝子のノックダウンや過剰発現を行い、雄性生殖細胞特異的に加齢型のヒストン修飾を誘導した精子に由来する仔マウス個体の初期胚発生や脳構築等の次世代の表現型を検証する。また並行して、CRISPR-Casシステムを利用し、特定の遺伝子領域のヒストン修飾を編集する。これらにより、雄性生殖細胞のヒストン修飾の変化による次世代の表現型異常につながる分子メカニズムの同定を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、精巣内でのヒストン修飾酵素遺伝子の機能欠損もしくは機能増強を行うことにより生殖細胞特異的にヒストン修飾の加齢型変異を誘導するために、アデノ随伴ウイルス(AAV)を用いて精巣内で生殖細胞特異的にターゲット遺伝子の発現を制御する方法を確立することを試みた。その結果、作製したAAVを精細管へインジェクションすることによって、精巣内の細胞に感染させることに成功した。しかし、精巣内の体細胞への強い感染は確認されたものの、生殖細胞への高い感染率は得られず、当初の目的であった生殖細胞特異的なヒストン修飾酵素遺伝子の制御はできなかった。生殖細胞への感染率の向上が今後の課題である。
また、神経発生に重要であり種々の分子と複合体を作りエピゲノムの変化ももたらす転写抑制因子REST/NRSFについて、ゲノム編集により標識タグを導入したマウスを用いて精巣での局在を確認し、加齢による変化について解析を行った。その結果、加齢マウスの精巣ではREST/NRSFの発現期間に変化がみられる可能性を発見した。同時に、加齢によりアポトーシスのシグナルが増加していることも確認した。
さらに、精子から抽出したRNAをマイクロアレイにより解析したところ、加齢に伴い細胞死に関連するマイクロRNA(miRNA)の発現が増加していることが明らかになった。そのほか、神経系遺伝子の発現制御に関連するmiRNAも検出された。今後、これらのmiRNAの精巣・精子でのはたらきや、受精卵に持ち込まれた場合の機能などを詳細に検証することが必要となる。
以上の結果から、精巣や精子において、加齢によりいくつものエピゲノム因子が変化していることが明らかとなった。これらがどのように次世代の発達に影響するのかを検証することにより、父親の加齢により発症リスクが上昇する疾患の新たなメカニズムの発見につながると考えられる。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Risk of neurodevelopmental disorders in regard with POHaD2023

    • Author(s)
      舘花 美沙子、大隅 典子
    • Journal Title

      Developmental Origins of Health and Disease Research

      Volume: 11 Issue: 2 Pages: 52-62

    • DOI

      10.51067/dohad.11.2_52

    • ISSN
      2187-2562, 2187-2597
    • Year and Date
      2023-03-31
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regulation of male germline transmission patterns by the Trp53-Cdkn1a pathway2022

    • Author(s)
      Kanatsu-Shinohara Mito、Naoki Honda、Tanaka Takashi、Tatehana Misako、Kikkawa Takako、Osumi Noriko、Shinohara Takashi
    • Journal Title

      Stem Cell Reports

      Volume: 17 Issue: 9 Pages: 1924-1941

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2022.07.007

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Transgenerational epigenetic information through the sperm: Sperm cells not just merely supply half of the genome for new life; they also seem to transmit additional information via epigenetic modifications2021

    • Author(s)
      Osumi, N., Tatehana, M.
    • Journal Title

      EMBO reports

      Volume: 22 Issue: 8

    • DOI

      10.15252/embr.202153539

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Detection of <scp>REST</scp> expression in the testis using epitope‐tag knock‐in mice generated by genome editing2021

    • Author(s)
      Kimura Ryuichi、U. Inoue Yukiko、Kikkawa Takako、Tatehana Misako、Morimoto Yuki、Inada Hitoshi、Oki Shinya、Inoue Takayoshi、Osumi Noriko
    • Journal Title

      Developmental Dynamics

      Volume: 251 Issue: 3 Pages: 525-535

    • DOI

      10.1002/dvdy.417

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comprehensive histochemical profiles of histone modification in male germline cells during meiosis and spermiogenesis: Comparison of young and aged testes in mice2020

    • Author(s)
      Tatehana M, Kimura R, Mochizuki K, Inada H, Osumi N
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: eCollection 2020 Issue: 4 Pages: e0230930-e0230930

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0230930

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Expression Changes of REST/NRSF in Spermatogenesis from Neonatal to Adult Murine Testis2022

    • Author(s)
      Misako Tatehana, John Mains-Sheard, Hitoshi Inada, Takako Kikkawa, Noriko Osumi
    • Organizer
      DOHaD WORLD CONGRESS 2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス精子形成過程におけるREST/NRSFの発現動態の変化:新生仔から成体まで2022

    • Author(s)
      舘花美沙子, Mains-Sheard John, 稲田仁, 吉川貴子, 大隅典子
    • Organizer
      第9回日本DOHaD学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Detailed profiles of histone modification in male germ line cells of young and aged mice2021

    • Author(s)
      Tatehana, M., Kimura, R., Osumi, N.
    • Organizer
      The 80th Fujihara Seminar
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウスの雄性生殖系列細胞におけるヒストン修飾の加齢による変化2021

    • Author(s)
      Tatehana, M., Kimura, R., Osumi, N.
    • Organizer
      第45回日本女性栄養・代謝学会学術集会/第10回日本DOHaD学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Expression Changes of REST/NRSF in Spermatogenesis from Neonatal to Adult Murine Testis2021

    • Author(s)
      Mains-sheard, J., Tatehana, M., Inada, H., Kikkawa, T., Kimura, R., Inoue, Y.U., Morimoto, Y., Oki, S., Inoue, T., Osumi, N.
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスの雄性生殖系列細胞におけるヒストン修飾の加齢による変化2020

    • Author(s)
      舘花美沙子
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスの雄性生殖系列細胞におけるヒストン修飾の加齢による変化2020

    • Author(s)
      舘花美沙子
    • Organizer
      新学術領域研究「個性」創発脳 第5回領域会議
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Book] 実験医学2020年4月号2020

    • Author(s)
      小川 佳宏、伊東 宏晃
    • Total Pages
      145
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758125307
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-07-07   Modified: 2024-03-26  

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