神経線維連絡による脳回形成メカニズムの解明

• Project/Area Number: 20J22068
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 齋藤 健吾 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 大脳皮質 / 脳回形成 / フェレット

Outline of Research at the Start

ヒトなど高等哺乳動物では大脳皮質が特に発達しており、大脳皮質の表面にはシワ (脳回) が存在している。脳回の存在により大脳皮質の表面積と神経細胞の数が増え、脳機能の発達が可能になったと考えられている。従って脳回の形成過程や進化プロセスの解明は主要な研究課題の１つである。申請者はこれまでに大脳皮質の領域間を繋ぐ神経線維である外側線維層 (outer fiber layer: OFL) が高等な動物において増加していること、脳回の形成時期に一致して外側線維層が著しく増加することを見いだしている。これらのことから、本研究では外側線維層に着目した脳回形成メカニズムの解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

大脳皮質は高次脳機能の中枢であり、様々な神経変性疾患や発達障害などの病変の首座である。ヒトなどの高等哺乳動物では大脳皮質が特に発達しており、大脳皮質の表面には脳回が存在している。発生過程における脳回の形成メカニズムは重要な研究課題であるが、その実験的検証は遅れている。所属研究室ではこれまでに、脳回を持つ哺乳動物フェレットに対する遺伝子操作技術を確立し、脳回形成における線維芽細胞増殖因子（FGF）やソニックヘッジホッグ（Shh）による神経細胞の数の増加の重要性を明らかにしてきた。本研究課題では、この遺伝子操作技術を駆使して、神経細胞の数以外の脳回形成に関わるメカニズムの解明を行った。神経細胞以外の細胞にも遺伝子導入が可能であるpiggyBac transposonと、時期依存的に遺伝子発現が可能であるCreERT2を組み合わせた遺伝子発現システムを構築し、フェレットを用いた実験を行った。大脳皮質の進化に伴って、神経細胞だけでなくグリア細胞も増加したことが知られている。また脳回形成の時期にアストロサイトも産生されることから、アストロサイト増加も脳回形成に関わるのではないかと仮説を立て、実験的に検証した。その結果、FGFシグナルを介したアストロサイト産生が脳回形成に重要であることが明らかになった。本研究の結果とこれまでの研究を合わせると、まず脳回形成初期段階では大脳皮質表層の神経細胞の増加による接線方向の拡大によって脳回が作り始められ、続いてアストロサイト産生を介して大脳深部の垂直方向への拡大が起こるという２段階の脳回形成過程が示唆されるなど、新たな脳回形成機構が明らかになった。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] VIB Center for Brain and Disease Res(ベルギー)
• [Journal Article] Localized astrogenesis regulates gyrification of the cerebral cortex (2022)
  • Author(s): Shinmyo Yohei、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Kameya Narufumi、Ando Akitaka、Kawasaki Kanji、Duong Tung Anh Dinh、Sakashita Masataka、Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Slezak Michal、Holt Matthew G.、Tajima Atsushi、Hori Osamu、Kawasaki Hiroshi
  • Journal Title: Science Advances Volume: 8 Issue: 10 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5209
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Orchestrated neuronal migration and cortical folding: A computational and experimental study (2022)
  • Author(s): Wang Shuolun、Saito Kengo、Kawasaki Hiroshi、Holland Maria A.
  • Journal Title: PLOS Computational Biology Volume: 18 Issue: 6 Pages: e1010190-e1010190
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1010190
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Isolation of ferret astrocytes reveals their morphological, transcriptional, and functional differences from mouse astrocytes (2022)
  • Author(s): Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Nguyen Dinh Thi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Maejima Takashi、Saito Kengo、Shinmyo Yohei、Mieda Michihiro、Tajima Atsushi、Kawasaki Hiroshi、Hori Osamu
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 16 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3389/fncel.2022.877131
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Investigation of the Mechanisms Underlying the Development and Evolution of the Cerebral Cortex Using Gyrencephalic Ferrets (2022)
  • Author(s): Shinmyo Yohei、Hamabe-Horiike Toshihide、Saito Kengo、Kawasaki Hiroshi
  • Journal Title: Frontiers in Cell and Developmental Biology Volume: 10 Pages: 847159-847159
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.847159
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BMP signaling alters aquaporin-4 expression in the mouse cerebral cortex (2021)
  • Author(s): Morita Kazuya、Matsumoto Naoyuki、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Mizuguchi Keishi、Shinmyo Yohei、Kawasaki Hiroshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 10540-10540
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89997-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] FGFシグナルのポジティブフィードバックループがアストロサイトの増加と大脳の脳回形成を誘導する (2022)
  • Author(s): 新明洋平, 齋藤健吾, 浜辺-堀池俊秀, 亀谷匠郁, 服部剛志, 観音隆幸, 細道一善, Michal Slezak, Matthew G. Holt, 田嶋敦, 堀修, 河崎洋志
  • Organizer: 第45回 日本神経科学大会
• [Presentation] 高等哺乳動物を用いた新規膠芽腫モデル (2022)
  • Author(s): 水口敬司, 齋藤健吾, 浜辺-堀池俊秀, 森田一矢, 亀谷匠郁, 新明洋平, 池田博子, 中田光俊, 河崎洋志
  • Organizer: 第22回 日本分子脳神経外科学会
  • Invited
• [Presentation] 高次脳機能・脳構造の構築に関わるゲノム刷り込み遺伝子の探索 (2022)
  • Author(s): 目黒牧子, 島津美幸, 岡田源作, 齋藤健吾, 新明洋平, 西野光一郎, 河崎洋志, 堀家慎一
  • Organizer: 第45回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] マウス大脳皮質におけるアクアポリン4の発現はBMPシグナルによって制御されている (2021)
  • Author(s): 森田一矢、松本直之、齋藤健吾、浜辺(堀池)俊秀、水口敬司、新明洋平、河崎洋志
  • Organizer: 第44回 日本神経科学大会
• [Presentation] Investigation of axon fiber layers in the developing cerebral cortex of gyrencephalic ferrets (2021)
  • Author(s): Saito Kengo、Yoshino Mayuko、Mizuguchi Keichi、Horiike Toshihide、Dinh Duong Tung Anh、Shinmyo Yohei、Kawasaki Hiroshi
  • Organizer: New Frontier in Neuroscience
• [Presentation] Investigation of the inner and outer fiber layers in the developing cerebral cortex of gyrencephalic ferrets (2021)
  • Author(s): Saito Kengo、Yoshino Mayuko、Mizuguchi Keichi、Horiike Toshihide、Dinh Duong Tung Anh、Shinmyo Yohei、Kawasaki Hiroshi
  • Organizer: ISDN 2021 (23rd Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of the inner and outer fiber layers in the developing cerebral cortex of ferrets and mice (2021)
  • Author(s): Saito Kengo、Mizuguchi Keichi、Horiike Toshihide、Dinh Duong Tung Anh、Shinmyo Yohei、Kawasaki Hiroshi
  • Organizer: Japan-Russia International Symposium on Medical Science
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigation of the inner and outer fiber layers in the developing cerebral cortex of gyrencephalic ferrets (2021)
  • Author(s): Saito K, Yoshino M, Mizuguchi K, Horiike T, Dinh Duong TA, Shinmyo Y, Kawasaki H
  • Organizer: ISDN 2021 (23rd Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] フェレット大脳におけるU-fiberの形成過程解析 (2020)
  • Author(s): 吉野真優子, 齋藤健吾, 川崎寛二, 堀池俊秀, 新明洋平, 河崎洋志
  • Organizer: 第43回 日本神経科学大会
• [Remarks] 金沢大学医学系脳神経医学研究分野
  • URL: http://square.umin.ac.jp/top/kawasaki-lab/